生长激素敏感性指导个体化治疗显著改善特发性矮小症患者终身高：一项基于IGF-1生成试验的长期队列研究

为解决特发性矮小症（Idiopathic Short Stature, ISS）患者重组人生长激素（recombinant human GH, rhGH）治疗反应异质性问题，荷兰多中心研究团队通过胰岛素样生长因子1生成试验（IGF-1 Generation Test, IGFGT）对低IGF-1水平（<-2.0 SDS）但GH激发试验正常（峰值>10 μg/L）的患儿分层（神经分泌功能障碍NSD、部分GH不敏感GHI），并给予个体化rhGH剂量（NSD组0.025–0.035 mg/kg/天，GHI组0.035–0.050 mg/kg/天）。结果显示，所有组别患儿近成年身高（Near-Adult Height, NAH）平均提升2.1±0.8 SDS（身高标准差评分），较基线预测成年身高（Predicted Adult Height, PAH）高1.5±0.8 SDS，且与目标身高仅差0.3±0.9 SDS。该研究证实IGFGT可优化ISS亚群治疗策略，为rhGH精准剂量调整提供循证依据。

　　

论文解读

研究背景：矮小症治疗的精准化挑战

当儿童身高低于同龄人97%的水平（即<-2.0 SDS）且无明确病因时，临床将其定义为特发性矮小症（ISS）。这类患儿中约20–25%存在血清胰岛素样生长因子1（IGF-1）水平显著降低（<-2.0 SDS），但生长激素（GH）激发试验却显示正常反应（峰值>10 μg/L）。这一矛盾现象暗藏两种可能机制：神经分泌功能障碍（Neurosecretory Dysfunction, NSD）（自发性GH分泌不足但药理学刺激反应正常）或部分生长激素不敏感（Partial Growth Hormone Insensitivity, GHI）（GH信号通路受损）。两者治疗策略截然不同——NSD患者对标准rhGH替代剂量（0.025–0.035 mg/kg/天）反应良好，而GHI患者需更高剂量（0.035–0.050 mg/kg/天）才可能起效，甚至完全GH不敏感者治疗无效。

然而，传统诊断工具无法区分这两种机制。GH激发试验假阳性率高，IGF-1检测又受营养、青春期状态等多因素干扰。这导致ISS患者rhGH治疗效果参差：部分患儿身高显著改善，另一些则反应微弱。正因如此，全球多地未批准rhGH用于ISS治疗。荷兰生长激素咨询委员会于2006年提出创新解决方案——通过三步法IGF-1生成试验（IGFGT）评估GH敏感性，并依据结果分层给药。那么，这种个体化策略能否真正改善长期身高结局？荷兰多中心团队对此展开了长达15年的追踪研究。

研究方法：三步分层与长期随访

研究由莱顿大学医学中心、阿姆斯特丹大学医学中心等17家荷兰机构共同完成，通讯作者Sjoerd Joustra团队主导设计。核心方法包含：

1. 患者筛选：纳入129例ISS患儿（身高<-2.5 SDS，两次IGF-1<-2.0 SDS，GH激发峰值>10 μg/L），平均年龄8.0岁，86%处于青春期前。
2. GH敏感性分层：
   • 第一步：予低剂量rhGH（0.025 mg/kg/天×7天），若IGF-1增幅≥1.0 SDS定为NSD（组1，正常敏感性）；
   • 第二步：无反应者接受中剂量（0.050 mg/kg/天），达标者为部分GHI（组2，中度敏感）；
   • 第三步：仍无反应者用高剂量（0.100 mg/kg/天），达标者为严重GHI（组3，低敏感）。
3. 分层治疗：组1用标准剂量（0.025–0.035 mg/kg/天），组2–3用高剂量（0.035–0.050 mg/kg/天）。
4. 疗效评估：追踪身高标准差评分（SDS）、年身高增速（Height Velocity, HV）、预测成年身高（PAH），58例随访至近成年身高（NAH，定义为骨龄>14岁（女）/15岁（男）且年增速<2 cm）。

研究结果：个体化剂量实现一致终身高改善

（一）短期疗效：剂量分层有效，各组增速相当

• 青春期前患儿（n=106）：治疗首年，所有组身高SDS均显著增加（+0.8±0.4 SDS），HV提高4.0±2.1 cm/年，PAH增加0.6±0.7 SDS（表2）。关键发现：尽管组1剂量显著低于组2–3（0.035 vs. 0.044–0.045 mg/kg/天, P=0.001），三组生长反应无统计学差异（P>0.05）。
• 青春期患儿（n=23）：同样观察到一致的身高SDS提升（+0.6±0.4 SDS），证实剂量分层策略跨发育阶段普适。

（二）长期疗效：NAH接近遗传潜力，突破ISS治疗瓶颈

58例抵达NAH的患者（平均治疗7.3年）呈现突破性结局（表3）：

• 终身高显著改善：NAH达-1.0±1.0 SDS，较基线提升2.1±0.8 SDS（即从严重矮小跃至正常偏低范围）；
• 超越遗传预测：较基线PAH（Blum模型）高1.0±0.8 SDS，较骨龄预测值（BoneXpert）高1.5±0.8 SDS；
• 逼近目标身高：仅比目标身高（遗传潜力）低0.3±0.9 SDS（图4）。
  颠覆性对比：该队列NAH（-1.0 SDS）显著优于国际KIGS数据库ISS患者（-1.7 SDS