基因调控网络与多组学整合增强癌症生存预测：聚焦肝癌代谢重编程与转录调控新机制

本研究针对多组学整合分析中忽视基因调控网络的局限性，开发了结合患者特异性基因调控网络(GRN)与多组学数据的整合方法。通过TCGA十种癌症数据分析，证实GRN能显著提升生存预测效能，尤其在肝癌中揭示了JUND调控的脂肪酸代谢通路与免疫信号转导的临床关联。该研究为网络医学框架下的精准肿瘤学提供了新范式。

　　

癌症作为分子层面高度异质的疾病，其发生发展涉及基因表达调控网络的系统性紊乱。尽管TCGA等计划积累了海量多组学数据，现有整合方法多聚焦于基因表达、甲基化等单一分子层面，忽视了转录因子(TF)与靶基因互作构成的基因调控网络(GRN)这一核心生物学过程。这种认知空白导致关键调控机制被遗漏，制约了精准医学的发展。

挪威奥斯陆大学与赫尔辛基大学联合团队在《Briefings in Bioinformatics》发表研究，创新性地将患者特异性GRN与RNA-seq、miRNA-seq、甲基化数据整合，开发出基于联合降维(JDR)的新型分析框架。通过TCGA十种癌症队列验证，发现GRN特征能显著增强生存关联因子(SAF)的识别效能，尤其在肝细胞癌(HCC)中揭示了JUND转录因子驱动的代谢-免疫调控轴。这项研究为理解肿瘤异质性提供了网络医学新视角。

关键技术包括：1) 采用PANDA算法构建基于TF结合motif、蛋白质互作和共表达网络的群体GRN，通过LIONESS线性插值获得单样本GRN；2) 设计基于PCA的数据驱动过滤策略，解决多组学维度差异问题；3) 运用MOFA⁺进行联合降维，量化网络指标(入度/出度)对生存预测的贡献；4) 在TCGA-LIHC和GEPLiver双队列中验证发现。

GRNs better identify factors associated with survival
比较包含GRN指标与纯组学模型的生存预测效能，发现网络出度特征在AML和肝癌中识别出新型SAF。当同时整合入度(靶基因调控强度)和出度(TF调控活性)时，肝癌模型产生3个显著SAF，其解释的变异主要来自转录组(60%)和miRNA(25%)，但GRN特征对SAF识别具有不可替代性。

GRN features integration with multi-omics data reveals survival-associated factors in liver cancer
网络增强模型发现的Factor 5与纯组学模型无显著相关性(r<0.3)，提示GRN捕获了独立于表达谱的调控异质性。该因子在GEPLiver独立队列中重现，且与肝纤维化、HCC亚型等临床特征显著相关。

Increased regulation of metabolic pathways is associated with liver cancer survival
GSEA分析显示SAF相关靶基因显著富集于脂肪酸代谢(校正P=3×10^-5)和ABC转运体通路。低因子值组(对应高通路调控强度)患者生存期延长2.3倍，印证了代谢重编程的预后价值。这与近期发现的脂肪酸降解分型可指导肝癌个性化治疗相呼应。

Immune regulatory and developmental TFs associate with liver cancer survival
双队列交叉验证鉴定出9个核心转录因子，包括免疫调节因子RFX1/RFX5、代谢相关AP-1复合体成员JUND，以及发育调控因子HOXB1/TBX15。JUND作为连接脂代谢与炎症信号的关键节点，其调控网络活性与患者预后显著相关(P=0.007)。

该研究开创性地证实：1) 单样本GRN可有效补充传统组学数据，提升生存预测的敏感性；2) 数据驱动的PCA过滤策略优于固定特征数筛选，使不同组学维度差异控制在一个数量级内；3) 肝癌中JUND调控的代谢-免疫网络失衡是潜在治疗靶点。这些发现为构建网络医学指导的精准肿瘤分型提供了方法论基础和生物学见解，未来可扩展至其他复杂疾病研究。技术层面提出的"先PCA降维后JDR整合"框架，解决了高维组学数据整合的共性难题，具有广泛的应用前景。