真实世界中伊匹木单抗联合纳武利尤单抗治疗转移性葡萄膜黑色素瘤的疗效与安全性多中心回顾性分析

本研究针对转移性葡萄膜黑色素瘤(MUM)免疫治疗响应率低的临床困境，通过国际多中心回顾性分析131例接受ipilimumab+nivolumab(ipi+nivo)联合治疗的病例，首次发现治疗期间嗜酸性粒细胞增多(eosinophilia)与患者总生存期延长显著相关(24 vs 15个月，P=0.02)，同时证实肝外转移患者疗效更优(ORR 37.5% vs 8.5%)，为优化MUM免疫治疗策略提供了重要循证依据。

　　

葡萄膜黑色素瘤(UM)作为最常见的原发性眼部恶性肿瘤，每年发病率约5-7例/百万人口，其独特的生物学特性使得超过50%患者最终发生转移，其中90%转移灶位于肝脏。尽管局部治疗取得进展，但转移性葡萄膜黑色素瘤(MUM)的系统治疗始终面临严峻挑战。虽然靶向HLA-A*02:01的tebentafusp为部分患者带来生存获益，但适用人群仅占30-45%，迫切需要更普适的治疗方案。免疫检查点抑制剂(ICI)在皮肤黑色素瘤(CM)中展现革命性疗效，ipilimumab(抗CTLA-4)联合nivolumab(抗PD-1)的中位生存期(mOS)可达72个月，但在MUM中疗效有限，既往小样本研究报道mOS仅13-19个月。这种显著差异背后的机制尚未阐明，且缺乏可靠的疗效预测标志物。

来自瑞士苏黎世大学医院等5个国际中心的跨学科团队在《The Oncologist》发表了迄今为止最大规模的MUM免疫治疗真实世界研究。研究团队采用多中心回顾性队列设计，收集2016-2024年间131例接受ipi+nivo治疗的MUM患者完整临床数据，通过Kaplan-Meier生存分析和多因素Cox回归等统计方法，系统评估了治疗方案的安全性、有效性及潜在预后因素。特别关注了治疗期间出现的免疫相关不良事件(irAE)与生存结局的关联，并创新性地探索了嗜酸性粒细胞增多这一易被忽视的生物学指标与临床预后的关系。

研究结果显示，80.2%患者出现irAE，其中29%发生肝炎，22.1%出现结肠炎。整体客观缓解率(ORR)为16.4%，疾病控制率(DCR)达43.4%。中位无进展生存期(mPFS)为3个月，中位总生存期(mOS)达18个月。值得注意的是，治疗期间出现嗜酸性粒细胞增多的患者(占20.6%)展现出显著生存优势，mOS延长9个月(24 vs 15个月，P=0.02)。多因素分析证实，嗜酸性粒细胞增多(HR 0.48)和基线正常LDH水平(HR 0.58)是改善预后的独立预测因素。转移模式分析揭示，单纯肝外转移患者疗效最优，ORR达37.5%，mOS长达35个月，显著优于肝转移患者(P=0.02)。

在安全性方面，37.4%患者完成4周期联合治疗，毒性反应是主要停药原因(占31.3%)。有趣的是，因毒性提前停药的患者与完成全部治疗者在生存获益上无统计学差异(P=0.85)，这为临床实践中个体化调整治疗方案提供了依据。分子特征分析显示，GNAQ(28.2%)和GNA11(24.4%)是最常见驱动突变，但未发现其与治疗响应的明确关联。

讨论部分强调，这是首项将嗜酸性粒细胞增多确立为MUM免疫治疗潜在预后标志物的大样本研究。嗜酸性粒细胞可能通过分泌CCL5、CXCL9等趋化因子招募CD8⁺T细胞至肿瘤微环境，或通过释放嗜酸性粒细胞阳离子蛋白(ECP)直接发挥抗肿瘤作用。这一发现为理解ICI作用机制提供了新视角，未来或可通过监测外周血嗜酸性粒细胞动态变化指导治疗决策。研究同时证实肝外转移是预后良好的临床特征，而基线LDH和CRP水平保持传统预后指标的预测价值。

该研究的临床意义在于：首次明确了ipi+nivo在MUM真实世界中的疗效与安全性数据；创新性提出嗜酸性粒细胞增多的预后价值；为精准筛选潜在获益患者提供了循证依据。局限性包括回顾性设计可能引入选择偏倚，且未进行肿瘤微环境或外周免疫细胞的深入机制探索。未来需要前瞻性研究验证这些发现，并进一步阐明嗜酸性粒细胞在抗肿瘤免疫中的精确作用机制。