感觉神经元轴突起始段缺失增强对肌萎缩侧索硬化症的抵抗机制

本研究针对肌萎缩侧索硬化症（ALS）中运动神经元选择性退化而感觉神经元（DRG）具抗性的矛盾现象，通过构建独特的神经损伤模型结合Atf3:BAC转基因小鼠，发现感觉神经元因缺乏典型轴突起始段（AIS），在蛋白酶体功能障碍时仍能维持线粒体向轴突的运输，从而抵抗能量耗竭导致的退化。该成果揭示了神经元早期应激响应的关键机制，为神经退行性疾病的干预提供了新靶点。

　　

论文解读

肌萎缩侧索硬化症（ALS）作为一种致命的神经退行性疾病，长期困扰着医学界。其特征是运动神经元的进行性丢失，导致肌肉萎缩和瘫痪。尽管已知蛋白酶体功能障碍引起的蛋白聚集是ALS病理的核心环节，但神经元在蛋白聚集出现前早已受到损伤。有趣的是，与运动神经元共处同一脊神经的感觉神经元（DRG）却能逃过ALS的病理损伤。这种差异背后的机制，成为解开神经元抗性密码的关键。

日本名古屋大学的研究团队通过创新的实验设计，揭示了感觉神经元抵抗ALS的核心机制。他们发现，感觉神经元因缺乏轴突起始段（AIS）——一个在正常神经元中充当线粒体运输"闸门"的特殊结构，能够在蛋白酶体功能受损时仍维持线粒体向轴突的足量输送，从而避免能量耗竭导致的退化。这一成果发表在神经科学顶级期刊《Brain》上，为早期干预神经退行性疾病提供了全新视角。

关键技术方法

研究结合了三种基因工程小鼠模型：

1. Atf3:BAC转基因小鼠：利用ATF3（活化转录因子3）基因调控元件，在损伤神经元中特异性标记线粒体（GFP）并诱导Cre重组酶；
2. Rpt3条件敲除小鼠（Rpt3^flox/flox）：与Atf3:BAC小鼠杂交，实现损伤神经元的蛋白酶体特异性缺失；
3. SOD1^G93A ALS模型小鼠：模拟人类ALS病理。
   通过神经切断术诱导损伤，采用高分辨率3D成像（TCS SP8共聚焦显微镜）观察AIS结构和线粒体分布，结合免疫组化分析ATF3、AnkG等标志物表达，并统计神经元存活率。

研究结果

1. 感觉神经元在ALS中的存活优势

通过硫堇染色和ATF3免疫标记，发现SOD1^G93A小鼠疾病终末期仍保留完好的DRG神经元，而脊髓运动神经元则进行性丢失。ATF3作为损伤标志物在ALS感觉神经元中延迟表达，且与自噬激活标志物p62共定位，提示其通过激活补偿性自噬抵抗蛋白酶体功能障碍。

2. 蛋白酶体缺失下的差异响应

利用Atf3:BAC2/Rpt3 CKO小鼠模型，发现损伤诱导的蛋白酶体缺失对感觉神经元存活无影响，却导致运动神经元大量死亡。全神经线粒体成像显示：蛋白酶体缺失的感觉神经轴突仍维持高线粒体密度（

），而运动神经轴突线粒体数量锐减（

）。

3. AIS结构的决定性作用

高分辨率3D成像证实：正常运动神经元存在AnkG+ AIS结构，损伤后通过蛋白酶体依赖途径解离以增加线粒体流入；而感觉神经元缺乏典型AIS（

），轴突起始区始终富含线粒体（

）。在ALS模型中，病理损伤的感觉神经元仍维持线粒体正常分布（

），而运动神经元因AIS滞留导致线粒体运输失败。

结论与意义

本研究首次揭示：感觉神经元因天然缺乏AIS结构，无需依赖蛋白酶体介导的AIS解离即可持续输送线粒体至轴突，这是其抵抗ALS病理损伤的核心机制（

）。这一发现革新了对神经退行性疾病早期蛋白稳态失衡阶段的认识，提出靶向AIS动态调节或线粒体运输通路可能是延缓ALS进展的新策略。研究建立的Atf3:BAC损伤响应模型，为探索神经元应激韧性机制提供了强大工具。