TIA1介导的应激颗粒通过扣押HSP70 mRNA加剧C9orf72小鼠神经退行性病变

研究人员揭示了TIA1介导的应激颗粒(SGs)在肌萎缩侧索硬化症(ALS)中的致病新机制。通过构建TIA1Nestin-CKO小鼠模型，发现TIA1上调会扣押HSP70家族mRNA，阻碍UBQLN2-HSP70通路对poly-GA聚集体的清除，为ALS治疗提供了潜在靶点。

　　

肌萎缩侧索硬化症(ALS)作为一种成人发病的神经退行性疾病，其特征是中枢神经系统运动神经元的进行性丧失。最新研究发现，部分ALS患者的T细胞抗原-1(TIA1)结构域存在突变。TIA1作为应激颗粒(SGs)的核心组分，其在ALS发病中的具体作用机制尚不明确。

研究团队在尸检ALS患者及C9orf72-poly-GA小鼠(ALS模型)的运动皮层神经元中均检测到TIA1表达上调。通过构建中枢神经系统特异性敲除TIA1的小鼠模型(TIA1^Nestin-CKO)，显著缓解了C9orf72-poly-GA小鼠的运动神经元丢失、神经炎症和运动功能障碍。

分子机制研究表明，RNA测序结合C9orf72-ALS/FTD患者单核RNA测序(snRNA-seq)数据库分析发现，热休克蛋白70(HSP70)家族成员基因(如HSPa1b)的mRNA在敲除小鼠中表达升高。进一步实验证实，ALS进程中TIA1介导的SGs异常增多，导致HSP70 mRNA被扣押在SGs内，进而通过UBQLN2-HSP70通路削弱了poly-GA聚集体的降解能力，加速疾病进展。

这项研究首次阐明TIA1-SGs通过"分子扣押"机制促进ALS发展的新途径，为开发靶向SGs-HSP70通路的治疗策略提供了理论依据。