免疫检查点抑制剂联合化疗在晚期胆道癌中的免疫介导不良事件分析：TOPAZ-1 III期随机对照研究

本研究针对晚期胆道癌(aBTC)患者，探索了PD-L1抑制剂durvalumab联合吉西他滨/顺铂(GemCis)方案治疗中免疫介导不良事件(imAEs)的发生特征及其与生存获益的关系。TOPAZ-1 III期临床试验数据显示，durvalumab组imAEs发生率(13.9%)高于对照组(4.7%)，但多为1-2级且可控；更重要的是，无论是否发生imAEs，durvalumab组均显示生存获益(HR 0.59-0.83)，为免疫联合化疗在aBTC中的应用提供了安全性证据。

　　

胆道癌(BTC)作为全球占比3%-5%的恶性肿瘤，多数患者在确诊时已处于晚期阶段，治疗选择有限且预后较差。这类肿瘤常表达程序性死亡配体-1(PD-L1)，使得免疫检查点抑制剂(ICI)成为潜在治疗突破口。然而，免疫治疗特有的免疫介导不良事件(imAEs)可能影响治疗决策，特别是在联合化疗方案中，imAEs的发生模式及其与疗效的关系亟待阐明。

由意大利Careggi大学医院Lorenzo Antonuzzo领衔的国际多中心团队，在《The Oncologist》发表了TOPAZ-1研究的亚组分析。这项随机双盲III期临床试验(NCT03875235)将680例晚期胆道癌患者按1:1随机分配至durvalumab(1500mg)联合吉西他滨(1000mg/m²)/顺铂(25mg/m²)(GemCis)组或安慰剂联合GemCis组，主要评估imAEs的发生率、发生时间及其与总体生存期(OS)的关联。研究采用安全性分析集(SAS)和全分析集(FAS)分别进行安全性及生存分析，通过描述性统计和Cox比例风险模型处理数据。

imAE特征分析
数据显示，durvalumab组imAEs发生率为13.9%，显著高于安慰剂组的4.7%。最常见的imAE是甲状腺功能减退(5.9%)，均为1-2级。严重imAEs发生率两组相当(1.8% vs 1.5%)，仅安慰剂组报告1例因多发性肌炎导致的死亡。imAEs中位发生时间在durvalumab组为127天，晚于安慰剂组的86.5天。值得注意的是，80%以上的imAEs经皮质类固醇治疗后缓解，但甲状腺功能减退多持续存在。

生存获益分析
在出现imAEs的患者中，durvalumab组较安慰剂组显示出更显著的生存获益(HR=0.59，95%CI 0.30-1.23)；未发生imAEs的患者同样获益(HR=0.83，95%CI 0.70-1.00)。

图示显示，无论imAEs状态如何，durvalumab组患者生存曲线均优于对照组，且出现imAEs的患者有更长的中位OS趋势。

研究意义
该研究首次系统评估了晚期胆道癌免疫联合化疗方案中imAEs的临床特征，证实了durvalumab的安全性特征与其在其它癌种中一致。更重要的是，研究打破了"imAEs是免疫疗效生物标志物"的传统认知，证明无论是否发生imAEs，患者均可从durvalumab联合治疗中获益。这一发现为临床医生提供了重要启示：不应因担心imAEs而限制免疫治疗的应用，而应通过规范监测和管理（特别是对内分泌异常和皮肤反应）来保障治疗连续性。

研究同时指出，由于imAEs组样本量有限(仅47例)，生存获益的精确评估受到限制。未来研究可进一步探索imAEs的病理机制、生物标志物及优化管理策略，以最大化免疫治疗的临床效益。TOPAZ-1研究的这一安全性分析为durvalumab联合GemCis成为晚期胆道癌标准治疗方案提供了关键支持，也为同类免疫联合疗法的安全性评估建立了方法学参考。