夜班/轮班工作与晚年脑健康的关联：降低阿尔茨海默病病理负担的意外发现

为探究睡眠节律紊乱与痴呆风险的机制，伦敦大学学院团队利用1946年英国出生队列（NSHD），首次将31岁夜班/轮班工作史与70岁多模态脑影像（Aβ PET、WMHV、p-tau217）及78岁痴呆诊断关联分析。结果颠覆传统认知：夜班工作者虽脑体积减小3.4年等效老化且心血管风险更高，但淀粉样蛋白负荷（Aβ PET Centiloids降低9.45）和血浆磷酸化tau（p-tau217降低0.05 pg/mL）显著降低，AD风险减少67%。该发现挑战"睡眠障碍直接导致Aβ沉积"假说，提示早年昼夜节律扰动可能通过未知神经适应性机制降低AD病理累积。

　　

论文解读

研究背景：睡眠节律紊乱与神经退行疾病的未解之谜

随着全球老龄化加剧，阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）及其他痴呆症已成为重大公共卫生挑战。近年研究表明，睡眠障碍与AD风险增加显著相关，动物实验提示睡眠剥夺会加速脑内β淀粉样蛋白（amyloid-β, Aβ）沉积。然而，这些结论主要基于急性睡眠干预实验，而人类生活中常见的慢性昼夜节律紊乱——如夜班轮班工作——对长期脑健康的影响仍不明确。更关键的是，轮班工作者常伴随吸烟、饮酒等不健康生活方式，这些混杂因素如何影响神经病理进程？为厘清昼夜节律紊乱的直接生物学效应与生活方式的中介作用，亟需在覆盖生命全程的前瞻性队列中寻找答案。

研究设计与技术方法

伦敦大学学院领衔的国际团队利用全球历时最长的出生队列——英国医学研究理事会（MRC）国家健康与发育调查（NSHD），锁定1946年同周出生的5362名英国人。从中筛选502人组成Insight 46神经影像子队列，在其70岁时完成多模态脑扫描：

1. 脑结构：3T MRI定量全脑体积、海马体积、白质高信号体积（WMHV）
2. AD病理：¹⁸F-Florbetapir淀粉样蛋白正电子发射断层扫描（Aβ PET）转化为Centiloid标准值
3. 血浆标志物：ALZpath Simoa V2技术检测磷酸化tau蛋白（p-tau217）
4. 睡眠监测：73岁腕动仪记录7天睡眠参数（如睡眠效率、跨日稳定性）
   同步追溯31岁职业史（夜班/轮班定义：每月≥1次午夜后工作）、20-70岁心血管风险因素（Framingham评分、吸烟包年数、酒精摄入等），并通过英国医院统计数据追踪至78岁痴呆诊断。采用因果中介模型量化生活方式对脑结构的影响权重。

研究结果

1. 夜班工作者脑体积缩小但AD病理降低
在431名完成脑成像的参与者中，74人（17%）有31岁夜班史。校正性别、教育等因素后发现：

• 脑萎缩：夜班组全脑体积减少19.9 mL（-31.9至-7.9 mL, P=0.001），相当于加速老化3.4年
• AD标志物下降：Aβ PET Centiloids降低9.45（95% CI -14.7至-4.1, P=0.0008）；血浆p-tau217降低0.05 pg/mL（P=0.04）
• 无海马/WMHV差异：提示病变区域特异性
  值得注意的是，在1067名NSHD血液样本中，夜班组p-tau217同样显著降低（P=0.004），且APOEε4携带比例更高（42% vs 28%），但AD病理反而更轻。

2. 痴呆风险降低67%
对3040名队列成员的78岁随访显示：

• AD相关痴呆：夜班组发病率仅为非夜班组的1/3（HR=0.33, 95% CI 0.12-0.92, P=0.03）
• 血管性痴呆：虽无统计学差异（HR=2.0, P=0.3），但发病率有升高趋势（0.7% vs 0.5%）

3. 不健康生活方式的中介效应
夜班组存在显著健康隐患：

• 心血管风险：36岁Framingham风险评分高0.6%（P=0.01）
• 吸烟饮酒：53岁前多吸5.9包年（约42,975支烟）；63岁日饮酒量高10.7克（相当年增10升烈酒）
  因果中介模型显示，这些因素解释了28%的脑体积缩小（间接效应-4.8 mL），但无法解释AD病理的降低。

结论与意义

这项发表在《Brain Communications》的研究颠覆了传统认知：尽管夜班工作者脑体积更小、心血管风险更高且APOEε4携带率更高，但其AD病理负担和痴呆风险显著降低。这挑战了"睡眠障碍直接驱动Aβ沉积"的主流假说，并引出三大科学启示：

1. 昼夜节律扰动的双刃剑效应
夜班组在70岁时睡眠质量（PSQI评分）和节律稳定性（腕动仪数据）与非夜班组无差异，提示早年节律紊乱可能触发未知的神经适应机制。作者提出"生物钟健身"（glymphatic gym）假说：类似心脏对运动的适应性重塑，早年夜班可能增强脑内类淋巴系统清除效率，从而在晚年抵抗Aβ累积。

2. 时间窗的重要性
既往认为轮班增加痴呆风险的研究多聚焦晚年工作史，而本队列在31岁（AD病理出现前20-30年）记录职业暴露。