NSUN5通过PI3K-AKT通路和肿瘤相关巨噬细胞调控前列腺癌恶性进展的机制研究

前列腺癌（PCa）患者面临AR靶向治疗耐药和免疫治疗响应不足的临床困境。中山大学附属第七医院团队聚焦RNA甲基化酶NSUN5，通过多组学分析和功能实验，揭示其通过激活PI3K-AKT信号通路促进肿瘤增殖转移，并诱导巨噬细胞向促癌表型（TAMs）极化，为PCa治疗提供新靶点。

　　

前列腺癌作为男性高发恶性肿瘤，当前以雄激素受体（AR）为靶点的治疗方案虽有效但易产生耐药性，而免疫治疗响应率不足20%。这种临床困境亟需揭示新的分子机制以开发替代疗法。近年研究发现，RNA修饰酶在肿瘤中扮演关键角色，其中Nop2/Sun domain家族成员NSUN5作为m⁵C甲基转移酶，在胃癌、肝癌中已被证实具有促癌作用，但其在前列腺癌中的功能仍属未知。

中山大学附属第七医院的研究团队在《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease》发表的研究，首次系统阐明了NSUN5通过双重机制驱动前列腺癌进展的分子机理。研究人员整合TCGA-PRAD和GEO数据库的临床样本分析，结合免疫组化验证发现NSUN5在PCa组织中显著高表达，且与Gleason评分、病理分期呈正相关。通过构建过表达/敲低细胞模型，采用CCK-8、Transwell等功能实验，证实NSUN5通过激活PI3K-AKT通路促进肿瘤细胞增殖迁移。更引人注目的是，通过细胞共培养和流式细胞术，发现NSUN5可诱导巨噬细胞向M2型肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）极化，创建免疫抑制微环境。动物实验进一步验证NSUN5敲除能显著抑制移植瘤生长。

关键技术方法
研究采用TCGA和GEO数据库进行生物信息学分析，通过免疫组化检测临床样本NSUN5表达。利用慢病毒系统构建NSUN5基因修饰的PC3/DU145细胞系，采用CCK-8、划痕实验评估增殖迁移能力，Western blot检测PI3K-AKT通路蛋白。通过THP-1细胞与PCa细胞共培养模型结合流式细胞术分析巨噬细胞极化，最后建立裸鼠移植瘤模型进行体内验证。

NSUN5表达与临床特征
数据库分析显示NSUN5在33种癌症中异常高表达，PCa组织中mRNA和蛋白水平均显著升高（p<0.01）。临床关联分析揭示其表达量与Gleason评分（r=0.42）、PSA水平（r=0.38）呈正相关，高表达组患者5年生存率降低26%。

功能机制解析
NSUN5过表达使PCa细胞增殖率提升1.8倍，迁移能力增强2.3倍，伴随PI3K、p-AKT蛋白上调。抑制剂LY294002可逆转这种效应，证实其对PI3K-AKT通路的调控作用。共培养实验显示NSUN5高表达细胞可使巨噬细胞CD206⁺比例从12%增至41%，同时分泌IL-10水平升高3.2倍。

讨论与意义
该研究首次揭示NSUN5通过"双管齐下"机制促进PCa进展：一方面直接激活PI3K-AKT通路驱动肿瘤增殖，另一方面重塑免疫微环境。特别值得注意的是，NSUN5诱导的TAMs极化可能解释PCa对免疫治疗的低响应性。研究提出的NSUN5-PI3K-AKT调控轴为开发联合靶向治疗策略提供了理论依据，其临床转化价值体现在：① NSUN5可作为预后标志物 ② 针对该通路的抑制剂或能克服AR治疗耐药 ③ 为免疫治疗增敏提供新思路。作者Mengjun Huang等强调，后续需深入探索NSUN5特异性甲基化底物及其与免疫检查点的交互作用。