空腹胰岛素调节维生素D缺乏对女童特发性中枢性性早熟的影响及联合诊断价值

本研究针对维生素D缺乏（VDD）增加女童特发性中枢性性早熟（ICPP）风险的机制问题，探索空腹胰岛素（FINS）的调节作用。通过回顾性分析138例6-10岁女童（91例ICPP vs 47例对照）发现：ICPP组FINS、HOMA-IR?显著升高而25(OH)D水平降低；VDD亚组中FINS正向调节维生素D对ICPP的影响。ROC曲线显示VDD患者联合检测25(OH)D与FINS的AUC达0.910，为ICPP早期诊断提供新策略。

　　

论文解读

研究背景与意义

中枢性性早熟（CPP）因下丘脑-垂体-性腺轴（HPG轴）提前激活，导致女童在7.5岁前出现乳房发育或10岁前月经来潮，引发骨龄超前、成年身高受损及心理问题。全球流行病学显示CPP发病率显著攀升，韩国研究指出2008-2020年间女童发病率激增15.9倍，新冠疫情进一步加剧此趋势。特发性CPP（ICPP）占多数病例，其机制与营养代谢紊乱密切相关。维生素D缺乏（VDD）作为明确风险因素，与ICPP发病率呈负相关，且可导致初潮年龄提前，但具体作用通路尚未阐明。

值得注意的是，ICPP患儿常伴随内分泌代谢异常，如空腹胰岛素（FINS）升高和胰岛素抵抗（HOMA-IR指数增高）。胰岛素可通过增加促性腺激素受体数量，加速性腺发育。而维生素D受体（VDR）广泛分布于胰岛β细胞及胰岛素效应组织，提示维生素D可能通过调节胰岛素信号通路影响青春期启动。这一交叉机制成为破解VDD与ICPP关联的关键突破口。

研究方法与技术路线

郑州大学第三附属医院团队开展回顾性研究，纳入2023年6月至2024年3月就诊的138名6-10岁女童，分为ICPP组（n=91）和正常发育对照组（n=47）。关键技术包括：

1. 临床指标检测：采集骨龄（BA）、骨龄-生活年龄差值（BA-CA）、身高体重标准差评分（HtSDS）、BMI-Z评分等生长参数
2. 实验室分析：测定25(OH)D、FINS、空腹血糖（FBG）、HOMA-IR、促卵泡激素（FSH）及黄体生成素（LH）
3. 影像评估：盆腔超声测量子宫容积
4. 统计建模：采用调节效应分析验证FINS对维生素D-ICPP关系的干预作用，通过ROC曲线评估25(OH)D联合FINS对ICPP的诊断效能

研究结果

1. ICPP组代谢特征显著异常

（表1数据支持）

• 骨发育：BA（11.50 vs 10.00）、BA-CA（2.50 vs 1.83）显著超前
• 代谢指标：FINS（13.80 vs 7.31 μIU/mL）、HOMA-IR（1.99 vs 1.05）明显升高
• 维生素D状态：25(OH)D水平更低（40.04 vs 51.70 nmol/L），VDD比例更高（28.6% vs 10.6%）

2. VDD亚组胰岛素抵抗加剧

ICPP患者中，VDD亚组较维生素D不足（VDI）/充足（VDS）亚组呈现：

• FINS水平显著升高（p<0.05）
• HOMA-IR指数显著增加（p<0.05）

3. FINS的调节效应

调节分析揭示关键机制：

• 在VDD患者中，FINS水平显著影响25(OH)D对ICPP的作用强度（p<0.05）
• 25(OH)D与FINS的相关性曲线存在拐点（IP），提示VDD状态下二者关系发生质变

4. 联合诊断价值突破

ROC曲线分析显示：

• 单独25(OH)D诊断ICPP的AUC为0.792
• 联合FINS后，VDD患者中的AUC提升至0.910（95%CI: 0.854-0.967）

结论与意义

本研究首次证实：在维生素D缺乏（VDD）女童中，空腹胰岛素（FINS）通过调节效应放大25(OH)D对特发性中枢性性早熟（ICPP）的影响。25(OH)D与FINS联合检测对VDD人群的ICPP早期诊断具有优异效能（AUC=0.910），为临床提供新型生物标志物组合。

该发现深化了对营养-代谢-性发育轴的认识：维生素D缺乏可能通过加剧胰岛素抵抗（HOMA-IR升高），促进HPG轴激活。在公共卫生层面，对VDD高发地区女童开展25(OH)D与FINS联合筛查，有望实现ICPP风险分层管理。未来需通过多中心前瞻性研究验证此代谢通路，并探索维生素D补充联合胰岛素敏感性改善的干预策略。

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论文发表于《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease》