COVID-19长期疲劳患者奖赏敏感性降低的神经行为学特征及风险因素研究

【编辑推荐】本研究通过基于努力的决策任务(Effort-based Decision-making Task)探究COVID-19不同病程阶段（急性期<4周vs长期>12周）疲劳与抑郁症状对奖赏/努力敏感性的差异化影响。发现长期阶段疲劳与奖赏敏感性降低显著相关，且年龄、生活方式等是重要风险因素，为理解长新冠神经机制提供了新视角。

　　

在全球COVID-19大流行的余波中，一个令人困扰的现象逐渐浮现：相当比例的患者在急性感染数月后仍遭受持续性疲劳和情绪问题的困扰。这种被称为"长新冠"或"COVID-19后综合征"的状态，严重影响着患者的日常生活和工作能力。然而，这些持续症状背后的神经行为学机制却始终迷雾重重——究竟是急性期炎症反应的延续，还是触发了全新的病理过程？这个问题不仅关乎临床干预策略的制定，更牵动着数百万康复者的生活质量。

传统观点认为，感染后的疲劳是机体保存能量的适应性反应。但越来越多的证据显示，长期疲劳可能与神经系统的功能改变密切相关。特别引人注目的是，神经科学领域近年发现，急性和慢性炎症对大脑奖赏系统（reward system）的影响可能存在本质差异：急性炎症主要改变对努力成本的评估（effort sensitivity），而慢性炎症则更可能损害多巴胺介导的奖赏加工（reward processing）。这一理论框架为理解长新冠症状提供了全新视角，但缺乏直接的行为学证据支持。

正是在这样的背景下，Radboud大学医学中心的研究团队开展了一项开创性的在线横断面研究。研究人员创新性地采用基于努力的决策任务（EEfRT范式改良版），对242名参与者（包括健康对照、COVID-19急性期<4周和长期>12周组）进行测试。这项发表在《Brain, Behavior, 》的研究首次揭示了COVID-19不同病程阶段疲劳症状与决策行为的特异性关联，为理解长新冠的神经机制提供了重要证据。

研究采用多学科交叉方法，核心包括：1) 在线版基于努力的决策任务（测量奖赏/努力敏感性），要求参与者在不同奖赏金额（1-12苹果对应0.04欧元/苹果）和努力水平（10-90%最大点击能力）间做出选择；2) 情绪状态量表(POMS)即时评估状态疲劳和抑郁情绪；3) 多维疲劳量表(MFI)评估两周疲劳程度；4) 混合二项回归分析解析决策行为的影响因素。研究还收集了人口统计学、生活方式、COVID-19严重程度等预测指标。

研究结果

人群特征
COVID-19>12周组表现出最严重的疲劳症状（MFI总分76.7±16.6 vs <4周组67.9±19.8，p<0.001），但抑郁情绪三组间无差异。该组年龄更大（43±12岁）、BMI更高（27.0±5.8 kg/m²），且83.8%报告未完全康复。

决策行为验证
所有组别均显示经典决策模式：接受率随奖赏增加而升高（OR=14.30,p<0.001），随努力增加而降低（OR=9.11,p<0.001）。NASA任务负荷指数验证了努力水平的梯度有效性（p<0.001）。

组间差异

12周组奖赏敏感性显著低于<4周组（OR=0.38,p=0.003）和健康组（OR=0.35,p<0.001），但努力敏感性无组间差异。在未康复亚组中该模式依然存在。

疲劳与决策的关联
仅在>12周组，较高疲劳与更低奖赏敏感性显著相关（β=-0.74,p=0.029），这种负相关强度显著强于其他两组（交互作用p<0.05）。抑郁情绪与决策参数无显著关联。

风险因素分析
在>12周组中，年龄（OR=0.30）、急性期担忧（OR=0.59）与低奖赏敏感性相关；健康生活方式（OR=1.50）和高BMI（OR=1.43）则具有保护作用。值得注意的是，BMI的关联方向在急性期与长期阶段相反。

这项研究首次揭示了COVID-19后疲劳症状的神经行为学特征随时间演变的规律。最关键的发现是：长期阶段（>12周）的疲劳与奖赏敏感性降低特异性相关，而急性期（<4周）则无此关联。这一发现支持了"双阶段模型"假说——急性期症状可能反映适应性免疫反应，而长期症状则涉及神经奖赏系统的功能重组。

从机制角度看，结果提示长期COVID-19疲劳可能与慢性炎症诱导的多巴胺系统失调有关。这与动物研究中观察到的白细胞介素-6（IL-6）通过血脑屏障影响中脑边缘多巴胺通路的发现相呼应。而年龄、生活方式等因素的预测作用，则强调了神经-免疫-代谢网络的整体性调控。

临床意义上，这些发现为长新冠的诊断和治疗提供了新思路：1) 奖赏敏感性可作为客观行为标记物；2) 针对多巴胺通路的干预（如激动剂或抗炎治疗）可能具有潜力；3) 早期识别高风险人群（如高龄、急性期高焦虑者）有助于预防性干预。

研究的创新性在于将行为经济学范式应用于COVID-19研究，突破了传统问卷测量的局限。但需注意样本的异质性（如疫苗接种状态、回忆偏倚）可能影响结果推广。未来研究可结合神经影像和炎症标记物，进一步揭示行为变化背后的神经生物学基础。

这项研究开辟了理解感染后疲劳的新途径，其意义可能不仅限于COVID-19，对肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征（ME/CFS）等类似疾病也有启示。随着全球长新冠患者数量的持续增加，这类神经行为学研究将为开发精准干预策略奠定重要基础。