耐药结核病治疗中延长贝达喹啉疗程的真实世界有效性与安全性：一项来自高负担国家的多中心回顾性队列研究

这篇研究通过多中心回顾性队列分析，首次系统评估了延长贝达喹啉（BDQ）在耐药结核病（DR-TB）治疗中的临床价值。研究纳入160例患者，通过倾向评分匹配（PSM）校正基线差异后发现，延长BDQ疗程（中位9个月）与标准6个月疗程在治疗成功率（78.4% vs 77.8%）、痰培养转阴率（94.6% vs 97.1%）及安全性方面无显著差异（P>0.05），但可显著缩短总疗程（18 vs 23个月，P<0.001）。研究为BDQ超说明书延长使用提供了循证依据，强调在有效药物不足时，严密监测下延长BDQ是可行策略。

　　

ABSTRACT
贝达喹啉（BDQ）已成为耐药结核病（DR-TB）核心药物，但延长疗程的获益尚不明确。这项多中心回顾性研究纳入2018-2021年中国三家医疗中心的160例DR-TB患者，比较6个月（n=72）与延长BDQ疗程组（中位9个月，n=88）的疗效与安全性。通过倾向评分匹配（PSM）校正后，延长组（7-9/10-12/>12个月）与6个月组的治疗成功率无统计学差异（均P>0.05）。值得注意的是，符合延长标准但未接受者的成功率（60%）显著低于延长组（78.4%，P=0.038），且总疗程更长（23 vs 18个月，P<0.001）。两组不良事件发生率相似，QTc延长最常见（44.4% vs 40.9%），但仅2例因QTc>500 ms暂停BDQ。

INTRODUCTION
结核病仍是全球重大公共卫生挑战，2020年WHO数据显示中国DR-TB治疗成功率仅50.71%。BDQ通过抑制分枝杆菌ATP合成酶发挥杀菌作用，2018年被WHO列为A类核心药物。尽管BPaLM方案支持6个月超短程治疗，但真实世界中常需延长BDQ疗程，例如对预广泛耐药（pre-XDR）结核、痰培养未转阴或药物不耐受患者。目前延长BDQ的循证证据有限，意大利研究曾报道延长疗程未提高成功率。

MATERIALS AND METHODS
研究纳入16-80岁HIV阴性DR-TB患者，排除治疗未完成或BDQ使用<6个月者。耐药类型通过GeneXpert和MGIT 960药敏试验确认。BDQ标准剂量为前2周400 mg/日，后续200 mg每周3次。延长疗程决策由上海耐药专家组评估，主要终点包括WHO定义的治愈/完成治疗（合并为治疗成功）。统计分析采用SPSS 23.0，PSM校正变量包括年龄、BMI、耐药类型等。

RESULTS
基线分析显示延长组利福平耐药结核（RR-TB）比例更高（12.5% vs 2.8%），而pre-XDR-TB比例较低（54.5% vs 73.6%）。药敏结果显示仅卡那霉素耐药率有组间差异（12.5% vs 27.8%，P=0.015）。PSM校正后：

• 治疗成功率：延长组78.4% vs 6个月组77.8%（SR=0.97，95%CI 0.76-1.24）
• 痰培养转阴中位时间：32 vs 31.5天（P=0.16）
• 空洞闭合率：47.9% vs 46.7%（P=0.914）
  死亡病例分析发现1例73岁糖尿病患者死亡可能与BDQ相关，该患者基线QTc 460 ms且随访不规律。

DISCUSSION
本研究首次通过PSM控制混杂因素，证实延长BDQ不劣于标准疗程。与法国研究（Lorenzo Guglielmetti等）结论一致，但发现延长组可缩短总疗程——这对改善患者依从性至关重要。需特别关注：

1. 心电图监测：建议每月复查QTc，尤其联用莫西沙星/氯法齐明时
2. 耐药风险：中国BDQ获得性耐药率仅2.2%，但延长使用对耐药的影响需长期监测
3. 死亡病例警示：对合并糖尿病、低体重（BMI<18.5）等高风险人群需个体化评估

Conclusion
在有效药物不足时，严密监测下延长BDQ至9个月可取得与标准疗程相当的疗效与安全性，并可能缩短总疗程。建议建立多学科专家评估机制，避免对随访依从性差者盲目延长用药。未来需前瞻性研究验证BDQ长期使用的耐药风险与经济效价。