多组学分析揭示神经源性膀胱纤维化的炎症相关生物标志物及MEK抑制剂PD-0325901的靶向治疗潜力

郑州大学第一附属医院团队通过单细胞和bulk RNA测序技术，结合WGCNA和机器学习方法，鉴定出HIF-1α、IL-1β等4个神经源性膀胱(NB)纤维化诊断标志物，并发现MEK抑制剂PD-0325901可通过靶向HIF-1α抑制纤维化进程。该研究为儿童NB的精准诊疗提供了新靶点，发表于《Computers in Biology and Medicine》。

　　

神经源性膀胱(NB)是儿童神经管缺陷常见的并发症，其导致的膀胱纤维化会引发肾功能衰竭等严重后果。当前临床治疗手段虽能缓解症状，却无法有效阻断纤维化进程。研究表明，膀胱过度扩张引发的机械应力会通过HIF-1α（缺氧诱导因子-1α）介导"炎症-缺氧"恶性循环，但具体分子机制尚不明确。

郑州大学第一附属医院的研究团队通过建立SD大鼠脊髓神经离断模型，整合单细胞转录组、bulk RNA测序和生物信息学分析，系统解析了NB纤维化的分子特征。研究采用差异表达基因(DEGs)分析、炎症相关基因(IRGs)筛选、加权基因共表达网络分析(WGCNA)等方法，结合机器学习算法，最终锁定HIF-1α、IL-1β、CD40和IL10RA四个关键生物标志物。分子生物学实验证实这些标志物在NB患者膀胱组织中显著高表达，单细胞测序进一步定位其特异性富集于上皮细胞、间质细胞和T细胞亚群。

动物模型
研究通过脊髓神经离断术构建NB大鼠模型，采用尿流动力学和Masson染色验证纤维化表型。

差异基因分析
转录组测序鉴定出3565个DEGs，功能富集显示这些基因显著参与TLR/NF-κB和MAPK信号通路激活。

诊断标志物验证
受试者工作特征(ROC)曲线显示4个标志物的联合诊断效能(AUC=0.92)，免疫组化证实其在临床样本中的表达特异性。

药物筛选
基于cMAP数据库筛选出MEK抑制剂PD-0325901，体内实验显示其可降低胶原沉积，体外实验证实该药物通过分子 docking（分子对接）靶向HIF-1α的氧依赖性降解结构域。

讨论部分指出，该研究首次揭示HIF-1α在NB纤维化中的核心调控作用，并提出PD-0325901通过打破"炎症-缺氧-再炎症"循环发挥治疗效应。临床转化方面，4个生物标志物为NB的无创诊断提供新策略，而PD-0325901作为已获批的抗癌药物，其老药新用策略可显著缩短研发周期。研究局限性在于尚未阐明HIF-1α与其他标志物的级联调控关系，未来需开展类器官模型验证。

该成果不仅为理解NB纤维化机制提供新视角，更为临床治疗提供了从诊断到干预的完整解决方案。基金资助信息显示，研究获得国家自然科学基金(82470807)等多项支持，体现了该领域的重要研究价值。