丁酸梭菌通过调节肠道菌群乙酸水平改善APP/PS1小鼠认知功能障碍的神经病理机制

本研究揭示益生菌丁酸梭菌（CBM588）通过重塑肠道菌群结构、上调短链脂肪酸（SCFAs）尤其是乙酸（acetate）水平，显著改善APP/PS1转基因小鼠的认知障碍。机制上，CBM588通过上调紧密连接蛋白（Claudin-1/ZO-1/Occludin）修复肠屏障，抑制JNK/CDK5/GSK-3β通路减少Tau蛋白过度磷酸化，并经由JAK/STAT3信号通路减轻神经炎症。该研究为阿尔茨海默病（AD）的肠道-脑轴（MGBA）治疗提供新策略。

　　

肠道菌群与阿尔茨海默病的病理关联

临床样本分析显示，阿尔茨海默病（AD）患者肠道菌群中促炎菌属（如埃希氏菌-志贺氏菌、链球菌）丰度显著增加，而产短链脂肪酸（SCFAs）菌属（如双歧杆菌、粪杆菌）减少。16S rDNA测序证实AD患者肠道菌群结构改变，尤其乙酸生成菌Acetatifactor的缺失与疾病进展相关。

丁酸梭菌干预改善认知功能

在APP/PS1转基因小鼠模型中，丁酸梭菌MIYAIRI 588（CBM588）灌胃治疗显著缩短水迷宫实验逃避潜伏期（P < 0.05），增加目标象限停留时间（P < 0.05）。行为学测试表明，CBM588能逆转转基因小鼠的空间学习记忆缺陷。

肠屏障修复与系统性炎症调控

CBM588上调结肠组织紧密连接蛋白ZO-1、Occludin和Claudin-1表达（P < 0.01），改善肠黏膜水肿和炎性浸润。血清脂多糖（LPS）水平下降（P < 0.001），脑组织中IL-6、TNF-α mRNA表达降低（P < 0.01），证实其通过"肠漏"修复减少全身炎症。

神经病理特征的分子机制

Congo红染色显示CBM588减少脑内β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积。Western blot分析揭示其抑制JNK磷酸化（P < 0.01），下调CDK5/p35p25复合物，促进GSK-3β Ser9位点磷酸化（P < 0.05），从而减少Tau蛋白（Ser396）过度磷酸化。电镜观察发现CBM588能改善神经元核膜萎缩，降低Bax/Bcl-2凋亡比值（P < 0.05）。

乙酸代谢的核心作用

靶向代谢组学显示，CBM588干预后结肠内容物中乙酸浓度提升2.3倍（P < 0.05），脑组织乙酸水平同步增加（P < 0.01）。转录组分析发现JAK/STAT3信号通路显著富集（KEGG通路P < 0.001）。体外实验证实，乙酸钠（NaAc）处理可抑制LPS诱导的BV2小胶质细胞凋亡（P < 0.05），并降低Aβ和p-Tau蛋白表达（P < 0.05）。

治疗策略的转化价值

该研究阐明CBM588通过"菌群-乙酸-神经炎症"轴改善AD病理的新机制。特别值得注意的是，虽然CBM588本身是产丁酸菌，但其主要效应物质为乙酸，这种"代谢偏移"现象可能与肠道菌群交叉喂养（cross-feeding）有关。研究为基于微生物代谢产物的AD精准干预提供了理论依据。