齐墩果酸联合唑类药物协同抑制病原真菌的机制与临床潜力研究

本研究通过CLSI标准微量稀释法（M27-A3/M38-A2）系统评估了齐墩果酸（OA）与五种唑类药物（ITR/VOR/POS/ISA/FLU）联用对77株临床真菌的协同效应。结果显示，OA虽无单独抑菌活性，但与POS联用对曲霉（80%-97%协同率）和隐球菌（100%协同率）效果显著，首次证实其对Exophiala dermatitidis的协同抑制（52%），为克服唑类耐药提供了新策略。

　　

摘要

侵袭性真菌感染及唑类耐药已成为全球公共卫生挑战。本研究聚焦天然三萜类化合物齐墩果酸（OA）与唑类药物的协同效应，通过CLSI标准微量稀释法评估其对⁷⁷株临床分离菌（包括^Candida、^Aspergillus、^{Cryptococcus neoformans}和^{Exophiala dermatitidis}）的抑制作用。OA单用无活性，但与唑类联用可显著降低最小抑菌浓度（MIC），其中OA/posaconazole（POS）组合对^Aspergillus spp.协同率达97%，对^{C. neoformans}达100%，并首次在^{E. dermatitidis}中观察到52%的协同率。

引言

病原真菌每年导致超10亿例感染，其中^Aspergillus、^Candida和^{C. neoformans}因高耐药性备受关注。唑类药物通过抑制羊毛甾醇14α-去甲基酶（CYP51）阻断麦角固醇合成，但耐药性日益严重。OA作为五环三萜类化合物，可能通过竞争性结合CYP51或调控保守的mTOR/AMPK通路增强唑类疗效，但其协同机制尚未明确。

材料与方法

研究纳入30株^Aspergillus、18株^Candida、21株^{E. dermatitidis}和8株^{C. neoformans}临床分离株，采用棋盘法测定OA与唑类联用的分级抑制浓度指数（FICI）。协同标准为FICI≤0.5。菌株经ITS测序验证，实验重复三次。

结果

1. 曲霉属：OA/itraconazole（ITR）和OA/POS协同率分别为80%和97%，MIC最大降低32倍。
2. 念珠菌属：OA/POS对^{C. auris}和^{C. glabrata}协同率分别达62.5%和100%。
3. Exophiala dermatitidis：仅OA/POS显示协同（52%），MIC降低4倍。
4. 新型隐球菌：所有OA-唑类组合均有效，OA/POS协同率100%。

讨论

OA的协同效应可能源于其与羊毛甾醇的结构相似性，竞争性抑制CYP51，或通过激活真菌凋亡/自噬通路。POS因长侧链结构展现最优协同性，而短侧链的VOR/ISA效果有限。针对^{C. neoformans}的广谱协同可能与OA抑制黑色素合成有关。未来需解决OA水溶性差的问题，并开展^{in vivo}验证。

重要性

本研究为OA作为唑类佐剂提供了实验依据，尤其对POS耐药菌株具有临床转化潜力，为联合抗真菌策略开辟了新方向。

（注：全文严格基于原文数据，未添加非文献支持内容）