CLCF1通过蛋白酶体途径降解IL12Rβ2抑制Th1细胞分化的分子机制研究

本研究针对Th1细胞分化调控机制不明的问题，揭示了IL6/IL12家族细胞因子CLCF1通过结合IL12Rβ2并促进其非泛素化依赖的蛋白酶体降解，从而负向调控IL12信号通路和Th1细胞分化。该发现为Th1相关炎症疾病的治疗提供了新靶点，并拓展了CLCF1作为蛋白质降解介质的新功能。

　　

在免疫系统中，辅助性T细胞1型（Th1）的分化对抵御细胞内病原体至关重要，但其过度活化会导致自身免疫疾病。白细胞介素12（IL12）通过IL12Rβ2受体链驱动Th1分化，然而这一过程的负调控机制尚不明确。来自蒙特利尔大学的研究团队发现，心脏营养素样细胞因子1（CLCF1）能显著抑制Th1分化，这一发现为调控炎症反应提供了新思路，相关成果发表于《Cytokine》。

研究人员采用Vav-iCre条件性敲除小鼠模型，结合流式细胞术、免疫共沉淀和蛋白质互作预测等技术。通过构建IL12Rβ2过表达细胞模型，使用蛋白酶体抑制剂MG-132和泛素化抑制剂TAK-243等药物处理，揭示了CLCF1的作用机制。

研究结果显示，CLCF1缺失导致Th1细胞产生更多干扰素γ（IFNγ）和转录因子T-bet。在HEK-293T细胞模型中，CLCF1与IL12Rβ2直接相互作用，并通过非泛素化依赖的蛋白酶体途径促进其降解。计算机模拟预测两者结合自由能达-14.27 kcal/mol，关键作用位点位于CLCF1的site 2区域。值得注意的是，这种调控具有细胞特异性，在自然杀伤（NK）细胞中未观察到类似效应。

该研究首次阐明CLCF1作为IL12信号通路的负调控因子，其通过独特的蛋白质降解机制限制Th1细胞过度活化。这一发现不仅为Th1相关疾病治疗提供了新靶点，还揭示了细胞因子调控受体表达的新范式。研究者提出，基于CLCF1的靶向降解技术可能成为调控细胞因子受体表达的新策略，为免疫调节疗法开发开辟了新途径。