先天免疫传感器NOD2功能缺失突变共同促进癌症免疫治疗的卓越应答

这篇突破性研究揭示了先天免疫传感器NOD2（核苷酸结合寡聚化结构域2）功能缺失突变（LOF）与癌症免疫治疗显著应答的关联。通过多中心队列研究和动物实验证实，携带NOD2 LOF变异的患者对PD-1抑制剂（抗PD1）治疗反应更佳，且与免疫相关不良事件（irAE）发生率和生存期延长显著相关。该发现为癌症免疫治疗个体化预测提供了新靶点。

　　

先天免疫传感器NOD2在癌症免疫治疗中的关键作用

Significance
这项研究首次系统阐明了先天免疫传感器NOD2（核苷酸结合寡聚化结构域2）功能缺失突变（LOF）与癌症免疫治疗显著应答的关联。研究揭示了NOD2不仅是肠道微生物群耐受的关键调节因子，更是人类对癌细胞免疫耐受的重要检查点。这些发现为理解癌症免疫治疗个体差异提供了遗传学基础，提示NOD2基因分型可能作为抗PD1单药治疗的预测生物标志物，而NOD2信号通路抑制有望成为增强抗癌免疫的新策略。

Abstract
肺癌和黑色素瘤虽然含有大量体细胞突变的自身蛋白，但仅部分患者能产生治疗反应。研究发现免疫耐受检查点的遗传差异是导致这种变异的重要因素。全基因组测序显示，在转移性黑色素瘤放疗后出现异常免疫应答的患者中存在免疫耐受检查点基因NOD2的双等位基因种系LOF突变。在40例非小细胞肺癌（NSCLC）抗PD1单药治疗的显著应答者中，30%携带NOD2 LOF变异，显著高于人群频率。相反，在相同队列的无应答者中，61%携带已知能增强NOD2信号传导的RIPK2功能获得性（GOF）等位基因。小鼠实验证实，种系Nod2 LOF可增强抗PD1治疗对高突变负荷结直肠癌的免疫应答，增加效应记忆CD8 T细胞的肿瘤浸润。

Abscopal Cancer and Autoimmune Response to Radiotherapy in an Exceptional Melanoma Patient
研究始于一位51岁女性黑色素瘤患者（MEL1）的典型案例。该患者在脑部病灶接受立体定向放疗后，不仅出现全身肿瘤消退，还同时发生克罗恩病结肠炎和白癜风两种自身免疫疾病。全基因组测序发现患者携带NOD2复合杂合变异：p.Leu1007ProfsTer2（fs1007）和p.Thr189Met，预计人群中出现这种组合的概率仅为1.3/10,000。这两个变异均显著削弱NOD2通过MAPK和NF-κB通路激活免疫基因表达的能力。这一案例首次提示NOD2缺陷可能协同增强放疗诱导的癌症免疫应答。

Cancer and Autoimmune Responses in a Large Cohort of Exceptional Responders to Lung Cancer Immunotherapy
研究团队前瞻性招募了144例接受抗PD1/PD-L1单药治疗的转移性NSCLC患者，其中40例符合"显著应答者"标准（无进展生存期≥2年且发生≥2级irAE）。全基因组测序显示，30%的显著应答者携带NOD2 LOF变异（16.25%等位基因频率），显著高于预期值6.58%。特别值得注意的是，一位携带双等位基因NOD2 LOF的患者在治疗期间出现了3种irAE。在18例无应答者中，仅1例（2.78%）携带NOD2 LOF变异，而61.1%携带RIPK2 p.Ile259Thr GOF变异（等位基因频率33.3%），显著高于应答者（5%）和普通人群（6.9%）。

Immune-Related Adverse Events and Inherited Immune Genotype Predict Survival
在103例欧洲血统患者中，发生irAE的患者中位总生存期（OS）达48个月，显著优于无irAE患者（17个月）。携带NOD2 LOF变异且发生irAE的患者生存最佳，而携带NOD2 LOF但未发生irAE的患者生存最差。在10种自身免疫疾病的多基因风险评分（PRS）中，仅银屑病PRS与NOD2 LOF存在显著交互作用，共同影响生存预后。这些结果揭示了irAE、遗传免疫基因型和NSCLC生存之间复杂的相互作用网络。

NOD2 Loss-of-Function Enhances Response to Immunotherapy in Mice
研究团队利用CRISPR-Cas9技术构建了Nod2功能缺失（Nod2^fs）小鼠模型。在MC38结肠腺癌移植模型中，抗PD1治疗显著抑制了Nod2^fs小鼠的肿瘤生长，60天生存率达10.5%，而野生型小鼠全部死亡。流式细胞分析显示，Nod2^fs小鼠肿瘤中CD8⁺ CD44^hi CD62L^low效应记忆T细胞浸润显著增加。宏基因组测序发现，Nod2^fs小鼠肠道菌群多样性更高，且富含Akkermansia muciniphila等与免疫治疗应答相关的菌种。

Discussion
该研究通过临床队列分析和动物实验，提供了四条互补的证据链，证实NOD2作为先天免疫耐受检查点的重要作用。在机制方面，研究提出了三种可能的解释模型：肠道菌群失调模型、病原体相关分子模式（PAMP）抑制释放模型和危险信号相关分子模式（SAMP）抑制释放模型。这些发现不仅为理解癌症免疫治疗个体差异提供了新视角，更为开发联合治疗策略指明了方向。NOD2/RIPK2基因分型有望成为预测抗PD1单药疗效的生物标志物，而NOD2信号通路抑制可能成为增强癌症免疫治疗的新靶点。