酰基辅酶A结合蛋白(ACBP/DBI)：病理衰老的关键驱动因子与跨器官抗衰老新靶点

本研究揭示组织激素酰基辅酶A结合蛋白(ACBP/DBI)作为病理衰老的核心介质，通过抑制自噬、促进细胞衰老(SASP)驱动多器官功能衰退。抗体中和ACBP可显著改善早衰模型小鼠健康寿命，逆转顺铂诱导的肾损伤、阿霉素所致心肌衰老及高脂饮食联合CCl4的肝纤维化，其机制涉及p21CIP1表达下调及PDK4/AQP7等代谢重编程基因调控，为抗衰老干预提供新靶点。

　　

ACBP血浆水平与衰老进程的临床关联
在接近百岁的老年人群中，血浆ACBP浓度呈现年龄依赖性升高，住院患者的水平（99.5±4.5岁）显著高于养老院健康居民。质谱分析显示ACBP与硫辛酸代谢物、多胺分解产物呈正相关，并与肾小球滤过率(eGFR)负相关。值得注意的是，ACBP对健康状态的判别力优于40种炎症因子，尤其与衰老相关因子HGF、OLR1和VEGFA形成显著共表达网络。

早衰模型中的健康寿命改善
Zmpste24^-/-小鼠（模拟人类HGPS早衰症）经ACBP中和抗体治疗22周后，脊柱后凸角度减少35%，脾脏萎缩改善2.1倍，运动能力评分提升60%。血液学参数显示血红蛋白提升12%，尿素氮(BUN)下降28%，提示多系统功能改善。

肾脏保护与抗衰老机制
慢性顺铂处理（累计32 mg/kg）小鼠模型中，抗ACBP单抗使肾小管p21⁺细胞减少72%，胶原沉积降低41%。阿霉素诱导的肾小球足细胞衰老同样被完全抑制。免疫印迹证实肾脏p21蛋白表达量下降3.5倍，与eGFR改善呈剂量依赖性。

跨器官抗衰老效应
在心脏组织中，阿霉素使心肌细胞p21阳性率增加5.8倍，而ACBP中和组维持基线水平。单核转录组测序(snRNA-seq)揭示：抗ACBP处理逆转了阿霉素导致的PDK4（下调2.3倍）和AQP7（下调1.8倍）表达异常，同时特异性上调ACOT1/2（3.1倍）、Bcl-X_L（2.4倍）等15种心脏保护基因。肝脏Western饮食+CCl₄模型中，肝细胞衰老标记物减少68%。

分子机制探讨
ACBP可能通过双重途径加速衰老：作为自噬抑制剂（需ATg5/7依赖途径）和γ-氨基丁酸A型受体(GABA_AR)变构调节剂。临床队列分析显示，血浆ACBP每升高1SD，15年全因死亡风险增加14%（HR=1.14）。UK Biobank数据证实其与2型糖尿病（HR=1.20）和缺血性心脏病（HR=1.13）显著相关。

转化医学意义
该研究首次建立ACBP浓度与人类极端长寿群体的健康恶化直接关联，并在6种小鼠模型中验证其中和策略可延缓器官特异性衰老进程。特别值得注意的是，抗体治疗使早衰模型小鼠的牙齿畸形发生率降低45%，为临床转化提供重要 preclinical 证据。

待解问题
现有数据尚未阐明ACBP中和是否通过清除衰老细胞（senolysis）或抑制衰老相关分泌表型(SASP)发挥作用，其受体信号通路也有待解析。肝脏代谢组学发现的硫辛酸-ACBP轴可能成为后续研究重点。