GSK3β磷酸化tau蛋白纤维与阿尔茨海默病脑源性纤维的结构差异及冷冻电镜技术挑战

来自国际研究团队的最新研究揭示了GSK3β磷酸化tau蛋白纤维与阿尔茨海默病(AD)脑源性纤维的结构差异。通过冷冻电镜(cryo-EM)技术分析，研究人员发现Chakraborty等报道的GSK3β磷酸化tau纤维重构存在技术缺陷，其分辨率被高估且结构特征异常。该研究强调了正确执行冷冻电镜重建流程的重要性，为tau蛋白病理性聚集机制研究提供了关键方法学参考。

　　

tau蛋白的纤维状聚集是阿尔茨海默病(AD)等神经退行性疾病的标志性特征。2017年开发的冷冻电镜(cryo-EM)螺旋重构软件成功解析了AD患者脑内提取的tau蛋白配对螺旋纤维(PHFs)和直纤维(SFs)结构。后续研究利用该技术揭示了特定蛋白质可形成多种淀粉样结构，且不同疾病具有特征性的tau蛋白折叠模式。

最新研究发现，GSK3β激酶催化的tau蛋白磷酸化能诱导重组tau的组装。然而相关冷冻电镜重构存在明显问题：3.8?的分辨率被高估，实际约5?；密度图显示异常断裂且缺乏典型蛋白质特征。相比之下，AD患者PHF在同等分辨率下仍能清晰显示连续的主链和侧链密度。

通过对比AD患者PHF的交叉区域投影与GSK3β磷酸化tau纤维的二维分类平均图，证实两者存在显著差异。这表明所谓"AD样"纤维的结论缺乏依据。研究强调冷冻电镜数据需提交至EMDB和EMPIAR数据库供学界验证，并指出错误结构不应进入科学讨论范畴。该工作为淀粉样纤维研究的质量控制提供了重要范本。