瘤内注射纳武利尤单抗治疗局限性皮肤卡波西肉瘤的安全性及免疫调节效应I期临床试验

这篇I期临床试验首次评估了瘤内注射PD-1抑制剂纳武利尤单抗（nivolumab）治疗HIV+/HIV-局限性皮肤卡波西肉瘤（KS）的安全性和免疫调节作用。研究显示10mg剂量每两周注射4-8次方案耐受性良好，3例HIV-阴性患者实现病灶完全缓解，所有患者皮肤活检中HHV-8+细胞减少，循环CD8+/CD4+ T细胞PD-1表达显著降低但可逆，为局部免疫治疗KS提供了新思路。

　　

Abstract

这项I期临床试验探索了瘤内注射PD-1抑制剂纳武利尤单抗（nivolumab）治疗局限性皮肤卡波西肉瘤（KS）的创新疗法。KS作为HHV-8相关的血管增生性肿瘤，现有治疗如瘤内长春花碱虽有效但疼痛明显。研究采用每两周10mg剂量注射4次（可延长至8次）的方案，通过皮肤活检和流式细胞术评估免疫调节效应。

Patients and Methods

12例顺性别男性（6例HIV阳性，6例阴性）入组，基线CD4⁺ T细胞中位数分别为550和706细胞/μL。主要终点为安全性，次要终点采用AIDS临床实验组标准评估疗效。通过免疫组化检测PD-1/PD-L1表达，光谱流式分析外周血T细胞PD-1动态变化。

Results

关键发现包括：

1. 安全性：仅1例报告1级注射疼痛，无≥3级治疗相关不良事件（包括自身免疫事件）。1例溃疡性结肠炎患者发作经评估与治疗无关。
2. 疗效：3例HIV阴性患者实现注射病灶完全缓解（其中2例经活检确认），所有患者显示皮肤HHV-8⁺细胞减少，4例活检显示CD8⁺ T细胞浸润增加。
3. 免疫机制：
   • 所有患者循环记忆性T细胞PD-1表达显著降低（CD4⁺从23.8%→10.9%，CD8⁺从19.2%→9.4%），26周后恢复基线
   • 7.2% CD8⁺和8.1% CD4⁺ T细胞检测到纳武利尤单抗结合
   • 皮肤活检PD-1/PD-L1免疫组化未见显著变化

Discussion

研究首次证实瘤内注射纳武利尤单抗在KS中的双重价值：

• 临床优势：较传统瘤内化疗疼痛更轻，无放射性皮炎风险，HIV阴性组响应率显著（50% CR）
• 机制启示：低剂量局部给药仍可诱导系统性免疫调节，表现为PD-1表达的可逆性抑制和"远隔效应"（1例未注射病灶消退）
• 人群差异：HIV阳性患者仅达疾病稳定，可能与免疫重建程度相关

创新与局限

研究创新性采用瘤内免疫治疗策略，但样本量小（n=12）且随访期短。值得注意的是，临床响应者呈现更强的PD-1下调趋势（log²变化-1.42 vs -1.02），提示生物标志物潜力。未来需探索皮下制剂系统吸收动力学及HIV阳性人群优化方案。