综述：Richter转化的研究进展

这篇综述系统阐述了Richter转化（RT）的诊疗挑战与最新进展，强调在靶向治疗时代仍需关注其不良预后。文章指出通过生物学评估（如克隆关系分析和TP53状态检测）指导治疗决策的重要性，并呼吁将靶向药物、免疫治疗及临床试验整合到治疗方案中。

　　

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Key points

Richter转化（RT）仍是慢性淋巴细胞白血病（CLL）治疗中的重大挑战，其预后极差且靶向治疗时代发生率未显著降低。核心策略包括：通过生物学评估明确RT与CLL的克隆关系及TP53状态；摒弃传统化疗免疫方案，优先考虑临床试验；探索靶向药物（如BTK抑制剂）与免疫治疗的联合应用。

Diagnosing Richter transformation in the modern era

RT诊断依赖组织活检及血液病理学专家复核，需区分CLL增殖中心或前淋巴细胞进展。现代指南强调结合临床背景，例如Bruton酪氨酸激酶（BTK）抑制剂停药后的疾病暴发可能模拟RT表现。

Incidence and risk factors for transformation

RT年发生率约为0.5%-1%，既往接受CLL治疗者风险更高。近期数据显示靶向治疗时代RT发生率约3%-4%，中位随访4年。高风险因素包括TP53异常、NOTCH1突变及复杂核型。

Genetics, epigenetics, and transcriptomics

全外显子测序（WES）和基因组测序（WGS）揭示约80% RT与CLL克隆相关，常见TP53缺失、MYC扩增及表观遗传调控异常（如PRMT5突变）。单细胞分析证实克隆演化多源于CLL前体细胞。

Clonal relationship and prognostic molecular features

20% RT为克隆无关型，多见于突变型CLL（M-CLL），TP53破坏较少且预后较好。克隆相关型RT与CLL共享遗传事件，提示进化路径差异。

Models of Richter transformation

小鼠模型（如Eμ-TCL1）结合CRISPR-Cas9技术验证了TP53、MYC等基因在RT发生中的作用。患者来源异种移植（PDX）模型为药物筛选提供平台。

Richter transformation biology: future research directions

未来需扩大样本量解析非编码区驱动突变，并探索靶向治疗时代RT的遗传特征变化。

Future directions

新型疗法（如双特异性抗体、CAR-T）及早期检测技术（如循环肿瘤DNA）为改善预后带来希望。

Clinics care points

• 克隆关系与TP53状态决定治疗策略
• 优先推荐临床试验或异基因造血干细胞移植（除外克隆无关型）

Disclosure

作者披露了与AbbVie、阿斯利康等药企的合作关系，研究受NIH K08CA270085等基金支持。