灯盏花素通过ADORA1/PPARα/ACOX1通路调控小胶质细胞脂代谢促进脊髓损伤修复的机制研究

针对脊髓损伤(SCI)后小胶质细胞脂代谢紊乱加剧神经损伤的难题，衢州市人民医院团队揭示了传统中药灯盏花素(Bre)通过激活ADORA1/PPARα/ACOX1信号轴，改善脂质堆积和神经炎症，促进功能恢复的创新机制。该研究为SCI提供了新型代谢干预靶点，发表于《International Immunopharmacology》。

　　

脊髓损伤被称为"不死的癌症"，每年导致全球25-50万人瘫痪，其治疗困境在于继发性损伤引发的"代谢风暴"。当脊髓遭受机械损伤后，中枢神经系统中的"清道夫"小胶质细胞会过度激活，不仅分泌大量炎性因子，还会出现脂代谢异常——这些细胞像失控的油罐车一样不断囤积脂滴，形成恶性循环的神经炎症微环境。传统治疗手段难以干预这一过程，而中药活性成分的多靶点特性为此带来曙光。

衢州市人民医院团队发现，从灯盏花中提取的灯盏花素(Bre)能巧妙调节小胶质细胞的"代谢开关"。研究人员建立小鼠SCI模型，通过行为学测试、脂质组学和分子生物学技术，首次揭示Bre通过上调腺苷A1受体(ADORA1)表达，激活核受体PPARα及其下游脂肪酸β氧化关键酶ACOX1，促使小胶质细胞从"脂质囤积模式"转变为"脂质燃烧模式"。这种代谢重编程不仅减少了脂滴标志物Plin2的表达，还使促炎的M1型(CD86⁺)小胶质细胞向抗炎的M2型(CD206⁺)转化。

关键技术包括：1）建立脊髓挫伤小鼠模型进行运动功能评估；2）采用CCK8法确定Bre安全浓度(0-75 μM)；3）Bodipy染色筛选最佳给药浓度(25 μM)；4）siRNA敲低ADORA1验证靶点特异性；5）Western blot检测PPARα/ACOX1通路蛋白表达。

【筛选Bre治疗浓度】通过细胞活力实验和脂滴染色，发现25 μM Bre可显著减少BV2小胶质细胞脂滴积累且无细胞毒性。

【动物实验验证】Bre治疗组小鼠BBB评分显著改善，脊髓损伤区域脂代谢相关基因表达恢复正常，炎症因子水平下降。

【机制解析】分子实验证实Bre通过ADORA1-PPARα-ACOX1轴发挥作用：当用siRNA沉默ADORA1后，Bre的促脂解和抗炎效应完全消失；同时PPARα拮抗剂GW6471可阻断ACOX1的上调。

这项研究开创性地将中药活性成分与神经免疫代谢联系起来，阐明Bre通过"受体-核转录因子-代谢酶"三级调控网络重塑小胶质细胞功能。特别值得注意的是，ADORA1作为G蛋白偶联受体，其激活不仅能直接抑制炎症信号，还能通过PPARα诱导ACOX1表达，加速脂肪酸分解——这种"双管齐下"的作用模式为开发联合靶向药物提供了新思路。研究还暗示，针对不同损伤时期动态调节小胶质细胞代谢状态可能比单纯抑制炎症更有效。未来或可基于此开发Bre的缓释制剂，结合康复训练形成综合治疗方案，为脊髓损伤患者带来新希望。