全基因组测序揭示侏儒兔品种小型体型的多基因遗传机制：关键主效基因座的发现

这篇研究通过全基因组测序和群体遗传学分析（FST和HP统计），系统揭示了侏儒兔（Dwarf Lop和Netherland Dwarf）小型体型的多基因遗传架构。研究发现除已知HMGA2基因大片段缺失外，LCORL-NCAPG、FGFR3、COL2A1等关键基因座通过骨骼发育通路共同调控体型变异，为理解哺乳动物体型遗传机制提供了新视角。

　　

引言

欧洲家兔（Oryctolagus cuniculus）的驯化始于中世纪法国南部，经过数百年选育形成体型差异显著的品种。根据成年体重，现代家兔可分为侏儒型（<1.0 kg）、小型、中型和大型（>5.0 kg）四类。早期遗传学研究提出家兔体型属于数量性状，但特定侏儒品种如Netherland Dwarf携带HMGA2基因12.1 kb缺失突变（导致致死型dw/dw纯合子），仅能解释部分表型变异。

材料与方法

研究采用DNA混池测序策略，对14只Dwarf Lop兔（意大利国家兔业协会认证个体）和24个已发表数据集（含Netherland Dwarf基因型Dw/dw和dw/dw个体）进行全基因组分析。使用最新参考基因组mOryCun1.1，通过窗口化F_ST（250 kb非重叠窗口）和群体杂合度（H_P）检测选择信号，结合GWAS Catalog和UniProt数据库注释候选基因。

结果

遗传分化：主成分分析显示侏儒品种聚为独立分支，与正常体型品种显著分离。Dwarf Lop群体中HMGA2缺失等位基因频率仅7%，显著低于Netherland Dwarf。

选择信号：

1. 共享区域：OCU2染色体0.5-1.25 Mb区域（含FGFR3，人类软骨发育不全致病基因）和12.75-13.5 Mb区域（含LCORL-NCAPG，哺乳动物体型关键调控基因）在两种侏儒兔中均出现强选择信号（F_ST>0.69）。
2. 品种特异性信号：
   • Dwarf Lop在OCU8（COL2A1，II型胶原病相关基因）和OCU10（GHRHR，生长激素释放激素受体）呈现低杂合度；
   • Netherland Dwarf在OCU15（CENPE，微cephalic原始侏儒症基因）出现独特选择模式。

功能变异：鉴定到DCAF16基因移码突变（Ser23Ter）等3342个SNP和374个Indel，其中NICOL1、POLN等基因位于人类Wolf-Hirschhorn综合征同源区域。

讨论

研究证实家兔小型体型具有多基因遗传基础，受数个主效基因座（如LCORL-NCAPG、FGFR3）和多个微效基因共同调控。功能富集分析显示选择区域显著富集骨骼发育（GO:0060348）和颅面形态异常（Wolf-Hirschhorn综合征）相关通路。值得注意的是：

1. Dwarf Lop的COL2A1和GHRHR选择信号提示其体型调控可能通过软骨发育和生长激素通路实现；
2. 不同侏儒品种的遗传异质性（如Netherland Dwarf特异性STC2基因选择）反映人工选育的多样化策略；
3. 新参考基因组使原未注释的FGFR3等基因得以发现，凸显基因组资源的重要性。

该研究为理解家畜体型驯化提供了分子证据，同时提示侏儒兔可作为研究人类骨骼发育障碍的潜在模型。未来需通过个体测序和功能实验验证候选基因的生物学机制。