青藏高原棕熊与黑熊肠道微生物多样性及代谢特征的综合分析

这篇研究通过全基因组测序（WGS）和群体遗传学分析（FST/HP），揭示了家兔矮小体型多基因调控的遗传机制。研究对比矮小品种（如Dwarf Lop和Netherland Dwarf）与非矮小品种，发现HMGA2基因缺失（12.1 kb）仅是部分成因，而LCORL-NCAPG、FGFR3、COL2A1等关键基因通过骨骼发育通路（如BMP信号）协同作用，形成多基因架构。功能富集分析进一步验证了骨骼异常（如Wolf-Hirschhorn综合征）相关术语的显著性，为家兔模型在生长障碍研究中的应用提供新见解。

　　

遗传背景与矮小体型的多基因架构
早期研究表明，家兔体型可作为数量性状，而矮小品种（如Dwarf Lop和Netherland Dwarf）的体型差异可能由多基因调控。尽管HMGA2基因的大片段缺失是Netherland Dwarf侏儒症的主要位点，但其无法完全解释所有矮小表型。本研究通过全基因组测序（WGS）和DNA池测序策略，结合F_ST和H_P分析，揭示了矮小与非矮小品种间的遗传分化。

材料与方法
研究采集了14只Dwarf Lop兔的毛发样本，通过PCR鉴定HMGA2基因型，发现仅14.3%携带缺失等位基因（dw）。同时，整合了24个其他品种的测序数据，包括野生兔和家兔（如Flemish Giant）。使用最新参考基因组mOryCun1.1进行比对，通过非重叠窗口（250 kb）扫描选择信号，并利用GWAS Catalog和UniProt数据库注释候选基因。

关键发现：共享与特异的遗传位点

1. 共享区域：OCU2上的LCORL-NCAPG基因簇在矮小品种中显著分化（F_ST = 0.694），该区域在人类和家畜中均与体型相关。此外，OCU2的0.5–1.25 Mb区域包含FGFR3基因（与人类软骨发育不全相关），其在新参考基因组中首次被注释。
2. 品种特异性差异：Dwarf Lop在OCU5的CYLD基因（调控骨生成）和OCU8的COL2A1基因（导致II型胶原病）中显示独特变异；而Netherland Dwarf在OCU15的CENPE基因（与原始侏儒症相关）和OCU3的STC2基因（负向调控生长）中呈现选择信号。

功能富集与临床意义
基因富集分析显示，差异区域显著富集于骨骼发育（如GO:0060348）和颅面异常（如Wolf-Hirschhorn综合征）相关通路。例如，FGFR3和BMP2基因的变异可能通过影响骨骼生长板导致矮小表型。此外，DCAF16基因的移码突变（p.Ser23Ter）可能进一步加剧体型缩小。

讨论与展望
研究支持家兔矮小体型的多基因模型，同时揭示了品种间遗传机制的异质性。Dwarf Lop和Netherland Dwarf虽共享部分位点（如LCORL-NCAPG），但特定基因（如COL2A1与CENPE）的差异反映了育种历史的影响。未来需验证候选变异的功能，并探索矮小家兔作为人类生长障碍模型的潜力。

作者贡献与资助
Samuele Bovo等通过生物信息学分析主导研究，Miguel Carneiro提供关键数据。项目获意大利农村发展基金（PSRN）和葡萄牙FCT资助。研究为理解体型多基因调控及动物模型应用提供了新视角。