靶向氧化还原双功能铂(IV)-锰(II)前药增强体内抗癌活性及机制研究

本文推荐一篇创新性研究，报道了一种新型双金属铂(IV)-锰(II)前药（PtC5Mn）的合成与抗肿瘤应用。该前药结合超氧化物歧化酶模拟物（SODm）与奥沙利铂（Ox）骨架，通过五碳链 linker 提升稳定性，在结直肠癌模型中展现与Ox相当的细胞毒性，并通过聚乙二醇化（PEG）胶束封装实现肿瘤完全缓解。研究揭示了其通过调节活性氧（ROS）和谷胱甘肽（GSH）代谢的双重作用机制，为克服铂类药物耐药性和神经毒性提供了新策略。

　　

1 引言

铂(II)药物如顺铂（Cis）、奥沙利铂（Ox）虽广泛用于癌症治疗，但面临耐药性和神经毒性等挑战。铂(IV)前药因其动力学惰性和轴向配体可修饰性成为替代方案。本研究设计了一种新型双功能铂(IV)-锰(II)前药PtC5Mn，其锰端模拟超氧化物歧化酶（MnSOD）活性，通过五碳链 linker 解决早期化合物因形成五元环导致的稳定性问题。氧化应激在癌症中具有双刃剑作用，而SODm可通过调节超氧化物（O₂^·?）和过氧化氢（H₂O₂）平衡增强抗癌效果或保护正常细胞。

2 结果与讨论

2.1 合成与稳定性

PtC5Mn通过延长 linker 至五碳链，在HEPES缓冲液中24小时内无降解，半衰期约4小时（抗坏血酸钠存在下）。其还原动力学与Ox基铂(IV)前药一致，但稳定性显著优于早期C1 linker化合物（t_1/2 <30分钟）。

2.2 SOD样活性

McCord-Fridovich实验显示，PtC5Mn和其SODm单元Mn1C5的催化速率常数（k_cat）达2.05×10⁸ M^?1s^?1，优于原型Mn1（5.51×10⁷ M^?1s^?1），归因于三级胺结构优化。

2.3 抗癌活性与细胞摄取

在CT26和HCT116细胞中，PtC5Mn的IC₅₀与Ox相当（CT26: 14.7 vs 18.2 μM）。ICP-MS显示细胞内铂水平相似，但HCT116中PtC5Mn毒性较低可能与其还原速率相关。同步辐射X射线荧光（SXRF）成像证实铂与锌、磷共定位，提示类似DNA靶向机制。

2.4 ROS与GSH调控

PtC5Mn处理24小时使CT26细胞内ROS水平翻倍，而GSH代谢无显著变化，表明其通过H₂O₂累积而非GSH耗竭发挥作用。

2.5 3D模型验证

微流控培养的CT26球体实验中，PtC5Mn在高浓度下表现出比Ox更强的外层细胞杀伤和抗增殖效应（Ki-67染色减少），提示穿透性和氧化应激协同作用。

2.6 纳米胶束增效

PEG化胶束（mic-PtC5Mn）粒径20 nm，包封率50%。在体内实验中，mic-PtC5Mn使CT26荷瘤小鼠肿瘤完全缓解，铂肿瘤积累量提升2倍，脊髓铂水平降低，可能减轻神经毒性。

3 结论

PtC5Mn通过稳定设计和纳米递送系统，实现了抗癌活性与安全性平衡。其双重机制（铂DNA损伤+MnSOD介导氧化应激调控）和胶束增强的肿瘤靶向性，为结直肠癌治疗提供了新思路。未来需进一步评估其神经保护潜力及与其他疗法的联用效果。