综述：金属纳米颗粒在神经系统疾病中的应用

这篇前沿综述系统探讨了金属纳米颗粒（MNPs）在中枢神经系统疾病诊疗中的突破性价值。作者聚焦金(AuNPs)、磁性(SPIONs/USPIONs)、银(AgNPs)等纳米颗粒跨越血脑屏障（BBB）的独特机制，详述其作为靶向给药载体、多功能造影剂和神经保护剂在脑肿瘤、阿尔茨海默病（AD）及帕金森病（PD）中的应用潜力，同时深度剖析纳米神经毒性等临床转化挑战。

　　

1. 引言
金属纳米颗粒（MNPs）凭借其10-100 nm尺度的独特物理化学特性，开启了神经系统疾病诊疗新纪元。这些纳米颗粒可高效负载药物、造影剂及靶向分子，其表面等离子体共振（如金/银纳米颗粒）和外磁场响应特性（如磁性纳米颗粒）能定向破坏蛋白聚集体或清除癌细胞。尤其突破性的是，功能化MNPs可穿越高度选择性的血脑屏障（BBB），直接作用于中枢神经系统（CNS），为传统疗法难以企及的脑部疾病提供全新解决方案。

2. 血脑屏障的特性
BBB作为血管系统与CNS间的精密界面，由内皮细胞通过紧密连接（claudin/occludin蛋白）、黏附连接（钙黏蛋白）及星形胶质细胞足突构成三维屏障。其极化特性形成顶端-基底侧膜不对称性，糖萼层则拦截神经毒素。受体介导的胞吞作用（RMT）是MNPs穿越的关键路径：转铁蛋白受体（TfR）、低密度脂蛋白受体（LDLR）等靶点被广泛用于构建脑靶向纳米载体，如转铁蛋白修饰纳米颗粒可显著提升BBB穿透效率。

3. 神经系统疾病
3.1 脑肿瘤
胶质母细胞瘤等脑瘤因BBB阻隔导致化疗失败。MNPs通过表面工程（如G23肽修饰的藻酸盐包裹Fe₃O₄纳米颗粒）实现靶向递送阿霉素，动物实验中肿瘤体积7日内显著缩小，同步完成磁共振成像（MRI）诊断。金纳米球联合穿膜肽TAT及钆标记物，更可24小时持续增强肿瘤显影。

3.2 阿尔茨海默病
β淀粉样蛋白（Aβ）聚积是AD核心病理。DDNP修饰的超顺磁氧化铁纳米颗粒（DDNP-SPIONs）能特异性结合Aβ斑块，实现转基因小鼠活体MRI成像。金纳米颗粒（Au@PDA-Apt NPs）则通过抑制Aβ纤维化及解聚现有纤维，显著降低神经毒性。

3.3 帕金森病
α-突触核蛋白（α-syn）异常聚集驱动PD进展。壳聚糖包裹的金纳米颗粒（CTS–AuNP–pDNA–NGF）经内吞作用下调α-syn表达，保护多巴胺能神经元；带正电荷的聚烯丙胺盐酸盐（PAH）涂层金纳米颗粒则通过构象调控增强α-syn酶解敏感性。

4. 金属纳米颗粒的神经系统应用
4.1 磁性纳米颗粒
超顺磁氧化铁纳米颗粒（SPIONs/USPIONs）在磁场引导下穿透BBB：

• 50-100 nm SPIONs搭载G23肽实现脑瘤靶向化疗与MRI双功能
• 超小USPIONs（<50 nm）耦合Aβ_1-42肽实现AD早期诊断
  临床转化瓶颈在于体内磁场强度随深度衰减及颗粒聚集风险。

4.2 金纳米颗粒
AuNPs的局部表面等离子体共振（LSPR）特性拓展诊疗边界：

• 41 nm转铁蛋白（Tf）修饰金球提升胶质瘤靶向性，肿瘤富集率达健康组织6倍
• 表皮生长因子（EGF）共修饰金球加速BBB穿透，5分钟内脑部浓度翻倍
• 21 nm TAT肽-钆标记金球延长肿瘤显影时间至24小时
  尺寸依赖性毒性需警惕：1.5 nm金颗粒具强细胞毒性，>15 nm则显著降低。

4.3 银纳米颗粒
AgNPs的神经毒性机制引发关注：

• 10 nm颗粒经口服蓄积脑组织，致髓鞘脂质过氧化（MDA↑ 50%）及抗氧化酶耗竭（GSH↓ 30%）
• 柠檬酸盐包被AgNPs激活小胶质细胞，触发白细胞介素-6（IL-6）炎症风暴
• 聚维酮（PVP）涂层可缓解但不消除BBB内皮空泡化损伤

4.4 二氧化钛纳米颗粒
TiO₂的光催化效应产生双重作用：

• 锐钛矿型在3.2 eV能隙下产生活性氧（ROS），损伤神经胶质细胞线粒体
• 2.5 mg/kg剂量暴露90天致小鼠神经元变性，AD风险路径被激活

4.5 氧化铈纳米颗粒
CeONPs的Ce³⁺/Ce⁴⁺氧化还原循环赋予神经保护：

• 0.1 mg/kg剂量腹腔注射清除过氧化物自由基，减轻PD模型黑质损伤
• 快速肾脏排泄特性降低长期毒性风险

5. 挑战与展望
当前MNPs临床转化面临三重壁垒：

1. 递送效率：磁性纳米颗粒体内靶向受磁场衰减制约，金纳米颗粒<50 nm尺寸方有效穿透BBB
2. 神经毒性：AgNPs致星形胶质细胞肿胀，TiO₂引发线粒体膜电位崩解（ΔΨm↓ 60%）
3. 规模化生产：多功能纳米载体批间差异>15%，不符合GMP标准
   未来需开发智能响应型纳米系统：光控释药金纳米笼、pH敏感型磁性凝胶等创新设计有望突破现有局限。

6. 结论
金属纳米颗粒通过精准调控尺寸（金颗粒最佳50 nm）、表面电荷（正电荷增强内化）及功能配体（TfR/EGF靶向），成功跨越BBB实现脑部病灶靶向。其在提高造影灵敏度（MRI信号增强300%）、突破耐药屏障（肿瘤细胞药物滞留↑ 80%）、调控蛋白聚集（Aβ解聚率>70%）等方面展现变革潜力。然神经毒性风险（AgNPs致GSH减少40%）及制造壁垒亟待突破，多功能智能纳米平台或将成为下一代神经诊疗利器。