超极化[1-13C]丙酮酸与[1-13C]乳酸代谢动态追踪：揭示健康与脑卒中后小鼠脑能量代谢重塑

这篇研究通过超极化（HP）13C标记技术，对比分析了[1-13C]丙酮酸和[1-13C]乳酸在健康与短暂性大脑中动脉闭塞（MCAO）模型小鼠脑中的代谢动力学差异。研究发现，两种探针均能敏感捕捉脑缺血后的代谢异常，其中乳酸代谢速率显著降低，且模型驱动的动力学分析（如ckPL和ckLP）比代谢比值（如cLPR/cPLR）更精准反映病理变化，为卒中代谢干预提供了新型分子影像工具。

　　

引言

磁共振波谱（MRS）结合超极化（HP）¹³C标记技术，为活体代谢研究提供了高灵敏度工具。其中，[1-¹³C]丙酮酸作为经典探针已广泛应用于肿瘤和神经系统疾病研究，而[1-¹³C]乳酸因其神经保护潜力逐渐受到关注。本研究首次系统比较了两种探针在健康与缺血性脑损伤小鼠模型中的代谢特征，揭示了它们在脑能量代谢监测中的互补价值。

实验设计

采用雄性C57BL/6J小鼠，通过30分钟大脑中动脉闭塞（MCAO）模拟缺血性卒中，并在再灌注1小时或2小时后注射HP [1-¹³C]丙酮酸或[1-¹³C]乳酸（剂量1 mmol/kg）。利用9.4T磁共振系统采集动态¹³C MRS数据，结合新型动力学模型量化代谢通量（如c_kPL代表丙酮酸→乳酸转化率）。

关键发现

1. 代谢比值变化：

   • 卒中组乳酸/丙酮酸比值（cLPR）较健康组降低18%-31%，反映LDH活性受损。
   • 乳酸注射后，丙酮酸信号（cPLR）下降38%，提示血脑屏障（BBB）通透性改变。

2. 动力学差异：

   • 丙酮酸→乳酸转化率（c_kPL）在卒中后降低17%-28%，而乳酸→丙酮酸（c_kLP）降低25%-34%，表明双向代谢受阻。
   • 意外发现：乳酸组中丙酮酸→碳酸氢盐（_kPB）速率呈上升趋势，可能与缺血后线粒体代偿相关。

3. 神经化学稳定性：
   高剂量注射未显著改变脑内谷氨酸（Glu）、N-乙酰天冬氨酸（NAA）等代谢物浓度，证实探针安全性。

机制探讨

卒中后MCTs表达上调但转运效率降低，可能与细胞内乳酸堆积导致的质子梯度紊乱有关。HP乳酸代谢动力学进一步揭示：丙酮酸生成（限速步骤）障碍导致下游代谢流重组，而TCA循环入口（_kPB）可能代偿性加速。

临床意义

该研究建立了HP乳酸作为卒中代谢影像探针的可行性，其优势在于：

• 更贴近生理浓度（血乳酸≈20倍于丙酮酸）；
• 可区分BBB转运与细胞内代谢步骤；
• 与神经保护剂研发策略协同。未来需在大型动物模型中优化检测灵敏度，并探索其与溶栓治疗的协同效应。

结论

超极化[1-¹³C]乳酸提供了独特的代谢视角，其动态参数比传统比值分析更能敏感捕捉卒中后代谢异常，为发展"诊疗一体化"卒中干预策略奠定基础。