低牛磺酸通过调节能量代谢和氧化应激抑制高糖诱导的血管平滑肌细胞钙化

本研究揭示了高糖环境下血管平滑肌细胞（SMC）钙化的新机制，通过多组学分析发现低牛磺酸（hypotaurine）代谢通路是核心调控枢纽。实验证实低牛磺酸能显著抑制细胞外基质（ECM）钙化，其作用机制涉及恢复线粒体呼吸功能（OCR）、降低过氧化氢（H2O2）水平，并通过钠/氯依赖性转运体（TAUT/SLC6A6）发挥作用。该发现为糖尿病血管钙化（VC）提供了潜在治疗靶点。

　　

高糖环境驱动血管钙化的新机制

血管钙化（VC）是糖尿病和慢性肾病患者的典型并发症，与不良预后密切相关。本研究通过多组学整合分析，首次揭示了低牛磺酸代谢通路在高糖诱导的血管平滑肌细胞（SMC）钙化中的核心调控作用。

葡萄糖浓度依赖性钙化现象

实验采用人冠状动脉平滑肌细胞（pSMC），在0、5.5和25 mM葡萄糖的钙化条件下培养。结果显示，25 mM葡萄糖处理使SMC的细胞外基质（ECM）钙化在3天时首次可检测到，到第7天时增加5.8倍。值得注意的是，完全去除葡萄糖可完全抑制钙化过程，而渗透压对照实验排除了渗透效应的影响。细胞活力实验证实，这种钙化过程是细胞主动介导的生物学过程，而非简单的物理化学反应。

多组学揭示代谢重塑特征

通过转录组和代谢组联合分析发现：

1. 转录组PCA显示葡萄糖浓度特异性聚类，仅0.8%的差异表达基因在不同葡萄糖浓度间重叠
2. 代谢组检测到571种独特代谢物，其中细胞外代谢物（特别是低牛磺酸）与葡萄糖浓度显著相关
3. 通路富集分析显示胆固醇生物合成和类固醇代谢通路显著改变

低牛磺酸通路的核心作用

网络重建分析发现低牛磺酸/牛磺酸代谢通路是核心枢纽：

• 葡萄糖促进低牛磺酸分泌，但不改变其细胞内含量
• 抑制低牛磺酸生成（使用PAG）使钙化增加2倍
• 补充低牛磺酸（10-50 mM）可剂量依赖性抑制钙化
• 低牛磺酸能将H₂O₂水平降至与0 mM葡萄糖相当

线粒体功能的重编程

Seahorse分析显示：

• 钙化条件下基础呼吸、ATP产量和最大呼吸均降低
• 低牛磺酸处理可部分恢复这些参数
• 非线粒体呼吸不受影响

TAUT/SLC6A6转运体的调控作用

研究发现：

• 0 mM葡萄糖钙化条件下TAUT蛋白表达增加
• 25 mM葡萄糖钙化条件下TAUT表达降低
• SLC6A6基因沉默促进ECM钙化
• 华法林诱导的小鼠主动脉钙化模型中TAUT表达显著降低

临床意义与展望

该研究首次阐明：

1. 高糖诱导的SMC钙化可能不依赖经典的成骨/软骨分化途径
2. 低牛磺酸通过多重机制（抗氧化、能量代谢调节、转运体调控）发挥保护作用
3. TAUT/SLC6A6可能成为糖尿病血管钙化的新型治疗靶点

这些发现为理解糖尿病血管并发症提供了新视角，并为开发针对代谢异常相关血管病变的治疗策略奠定了理论基础。特别值得注意的是，低牛磺酸作为内源性代谢物，具有较好的生物相容性，可能成为转化医学研究的理想候选分子。