综述：脑内类淋巴/淋巴系统的清除机制：认知障碍治疗新视角

这篇综述系统阐述了脑内类淋巴系统(glymphatic system)和脑膜淋巴管(meningeal lymphatic vessels)作为中枢神经系统"废物清除网络"的重要功能，特别关注其在清除β-淀粉样蛋白(Aβ)和tau蛋白中的关键作用。文章深入分析了该系统在阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)等神经退行性疾病中的病理机制，并探讨了通过调节睡眠、水通道蛋白4(AQP4)等靶点改善认知功能的新策略。

　　

引言

脑内类淋巴/淋巴系统是神经科学领域近年来的重要发现，这个被称为中枢神经系统"废物清除网络"的系统，通过脑脊液(CSF)-间质液(ISF)循环清除代谢产物和神经毒性物质。该系统对维持脑内环境稳态至关重要，在学习、记忆等高级认知功能中发挥重要作用。特别值得注意的是，该系统在清除β-淀粉样蛋白(Aβ)和tau蛋白中的功能异常已被证实与多种认知障碍疾病的病理机制密切相关。

脑内类淋巴/淋巴系统

脑内类淋巴/淋巴系统主要通过血管周围间隙(PVS)实现物质运输和代谢清除。PVS作为脑类淋巴系统的重要组成部分，由血管细胞构成内壁，星形胶质细胞构成外壁，充满脑脊液，可视为蛛网膜下腔的延伸。

类淋巴系统的工作模式可分为三个阶段：首先脑脊液从蛛网膜下腔沿动脉周围间隙流入脑实质；随后通过星形胶质细胞终足上高密度表达的水通道蛋白4(AQP4)介导，脑脊液与间质液混合；最后间质液通过静脉周围间隙离开脑实质进入外周淋巴系统。

嗅觉/颈部淋巴引流通路是脑脊液排出的重要途径，约15%-30%的脑脊液可通过此途径清除。2015年的两项研究还发现了位于硬脑膜的脑膜淋巴管网络，这些淋巴管通过颅底孔洞与深部颈淋巴结相连，构成了脑与周围淋巴系统的重要联系。

影响类淋巴/淋巴系统的因素

多种因素可影响类淋巴/淋巴系统的功能：

1. 动脉搏动：心脏搏动是推动脑脊液在血管周围间隙流动的主要动力。研究表明，增加动脉搏动可促进脑脊液-间质液交换。
2. 呼吸运动：呼吸主要影响静脉收缩，对间质液产生"抽吸"效应。深呼吸可增加脑脊液流速，而屏气则显著抑制其流动。
3. 睡眠：睡眠期间细胞外空间体积可增加约60%，使脑脊液流入量增加95%。非快速眼动睡眠(NREM)阶段，特别是出现δ波时，类淋巴系统流动最为活跃。
4. 麻醉：不同麻醉药物对类淋巴系统的影响存在争议。异氟烷长期麻醉可导致AQP4去极化，而右美托咪定与低剂量异氟烷联用则可提高类淋巴系统转运效率。
5. 体位：侧卧位比仰卧位和俯卧位更有利于类淋巴系统的物质转运和Aβ清除。

类淋巴/淋巴系统参与认知障碍的证据

大量研究表明，类淋巴/淋巴系统功能障碍与多种认知障碍疾病密切相关：

阿尔茨海默病(AD)

AD的主要病理特征是Aβ斑块和过度磷酸化tau蛋白形成的神经原纤维缠结。研究表明，类淋巴系统在清除Aβ中起关键作用。在转基因AD小鼠模型中，破坏脑膜淋巴管功能可使海马区Aβ积累呈指数增长。同样，AQP4敲除小鼠的tau病理比对照组更严重，表明AQP4介导的类淋巴系统在tau清除中起重要作用。

血管性认知障碍(VCI)

慢性脑低灌注可导致脑血管代谢紊乱和类淋巴/淋巴系统功能障碍，最终表现为白质损伤和认知功能障碍。研究表明，脑小血管病患者中，类淋巴系统损伤与整体认知功能、执行功能和注意力功能独立相关。

帕金森病(PD)相关认知障碍

PD患者脑内α-突触核蛋白沉积与AQP4表达呈负相关，提示类淋巴功能障碍与蛋白质积累有关。深部颈淋巴结结扎阻断脑膜淋巴引流的A53T小鼠(PD模型)中，α-突触核蛋白积累、胶质细胞激活和运动障碍更为明显。

特发性正常压力脑积水(iNPH)

iNPH患者中类淋巴/淋巴清除效率显著降低，星形胶质细胞中AQP4表达减少，干扰了脑内类淋巴/淋巴系统的稳态。

衰老相关认知障碍

衰老过程中，随着脑动脉硬化和搏动幅度降低，类淋巴/淋巴功能逐渐下降。数据显示，类淋巴功能障碍占正常年龄相关认知下降的21.3%。

围手术期神经认知障碍(PND)

手术和麻醉可通过多种机制导致类淋巴/淋巴系统功能障碍，包括血流动力学改变、睡眠障碍和神经炎症等，最终引发认知障碍。

神经影像技术

先进的神经影像技术为研究类淋巴/淋巴系统提供了新工具：

1. 扩散张量成像(DTI)分析血管周围空间信号(ALPS指数)可无创评估类淋巴系统功能。研究表明，认知障碍患者的ALPS指数显著降低，与MMSE和MOCA评分呈正相关。
2. 动态对比增强磁共振成像(DCE-MRI)可用于可视化脑膜淋巴管。
3. 正电子发射断层扫描(PET)使用[¹¹C]-PiB等示踪剂可评估脑脊液清除缺陷。

类淋巴/淋巴系统的治疗靶点

针对类淋巴/淋巴系统的潜在治疗策略包括：

1. 调节睡眠：优化睡眠结构，特别是增加慢波睡眠，可增强类淋巴功能。
2. 调节AQP4：新型AQP4激动剂TGN-073可提高血管周围空间标记水的周转率，而抑制剂TGN-020则会加速tau蛋白沉积。
3. 调节血管周围间隙脑脊液流动：多巴酚丁胺等药物可通过增加动脉搏动改善脑脊液-间质液交换。
4. 调节脑膜淋巴管：在老年小鼠中注射VEGF-C可安全增加脑膜淋巴管直径，增强淋巴引流，改善认知功能。
5. 手术干预：颈部深部淋巴-静脉吻合术可重建脑淋巴循环，促进代谢物清除。

结论

对类淋巴/淋巴系统功能的深入理解为认知障碍的机制研究和治疗提供了新视角。虽然该领域仍存在许多争议和未知之处，但通过多学科合作和先进技术手段，有望实现从"机制分析"到"精准干预"的跨越，为认知障碍患者带来新的治疗希望。