绿色一锅法合成吡唑并2-氨基-4H-吡喃并[3,2-h]喹啉-3-甲腈衍生物：抗微生物活性与计算机辅助药物设计研究

为解决抗菌耐药性(AMR)的严峻挑战，研究人员开发了一种高效、环保的无金属多组分合成策略，通过哌啶催化、无溶剂液相辅助研磨(LAG)法，制备了吡唑稠合2-氨基-4H-吡喃并[3,2-h]喹啉-3-甲腈衍生物(7a-j)。该系列化合物对革兰氏阳性菌(B. cereus, S. aureus)、革兰氏阴性菌(E. coli, P. aeruginosa)及致病真菌(C. albicans, C. tropicalis)展现出显著活性，其中7b/d/e/j的MIC值优于标准药物。结合SAR分析与计算机模拟ADME研究，证实其具有优良药代动力学特性，为新型抗菌剂研发提供了绿色化学范本。

　　

面对日益严峻的抗菌耐药性(AMR)威胁，这项研究开创性地采用无溶剂液相辅助研磨(LAG)技术，在哌啶催化下实现吡唑并2-氨基-4H-吡喃并[3,2-h]喹啉-3-甲腈衍生物(7a-j)的一锅法绿色合成。这种金属游离、无需纯化的方法，以原子经济性方式高效构建了复杂杂环骨架。

体外实验显示，化合物7b、7d、7e和7j对革兰氏阳性菌(包括蜡样芽孢杆菌Bacillus cereus和金黄色葡萄球菌Staphylococcus aureus)、革兰氏阴性菌(大肠杆菌Escherichia coli和铜绿假单胞菌Pseudomonas aeruginosa)以及致病性真菌(白色念珠菌Candida albicans和热带念珠菌Candida tropicalis)表现出卓越抑制活性，其最小抑菌浓度(MIC)数据甚至超越临床常用参照药物。

通过结构-活性关系(SAR)解析发现，吡唑环上特定取代基能显著增强膜穿透能力。计算机模拟ADME(吸收、分布、代谢、排泄)预测表明，这些活性分子兼具良好口服生物利用度与血脑屏障穿透性，且符合Lipinski五规则。该研究不仅为抗感染药物研发提供了结构新颖的先导化合物，更展示了机械化学在绿色药物合成中的巨大潜力——无需有毒溶剂和繁琐纯化步骤，即可高效构建具有三维立体结构的优势药物骨架。