综述：铁死亡的重编程：ncRNA门控作为肝细胞癌的药理学靶点

（编辑推荐）本综述系统阐释了非编码RNA（ncRNA）通过调控铁死亡关键通路（如SLC7A11/GPX4轴、铁代谢和脂质过氧化），在肝细胞癌（HCC）中兼具促铁死亡与抑铁死亡的双重作用，并揭示其与肿瘤微环境炎症反应的互作机制，为HCC诊断标志物和靶向治疗提供新视角。

　　

Abstract

肝细胞癌（HCC）通过改变铁稳态和抗氧化防御等细胞程序，激活铁依赖性死亡机制——铁死亡（ferroptosis），成为潜在治疗策略。近年研究发现，非编码RNA（ncRNA）家族（包括microRNA[miRNA]和长链非编码RNA[lncRNA]）作为基因表达调控的关键分子，通过复杂网络参与HCC铁死亡进程。

ncRNA对铁死亡核心通路的调控

ncRNA通过靶向SLC7A11/GPX4轴（谷胱甘肽过氧化物酶4通路）调控细胞抗氧化能力：部分miRNA（如miR-27a-3p）通过抑制SLC7A11表达促进脂质活性氧（ROS）积累，而某些lncRNA（如LINC00336）则通过稳定GPX4蛋白抑制铁死亡。铁代谢相关ncRNA（如miR-214-3p）通过调节转铁蛋白受体（TFRC）和铁蛋白重链（FTH1）表达，控制细胞内游离铁水平。

铁死亡与炎症反应的ncRNA桥梁

在HCC微环境中，ncRNA介导的铁死亡与炎症形成正反馈循环。例如，lncRNA NEAT1通过激活NF-κB通路促进炎性因子释放，同时下调GPX4增强铁死亡敏感性；而miR-17-5p则通过抑制ACSL4（酰基辅酶A合成酶长链家族成员4）依赖性脂质过氧化，同时减少IL-6分泌，实现双重调控。

临床转化潜力

多项研究表明，ncRNA表达谱与HCC患者预后显著相关：循环miR-122（肝脏特异性miRNA）可作为早期诊断标志物，而lncRNA HOTAIR的高表达提示对索拉非尼治疗耐药。基于纳米载体的ncRNA靶向递送系统（如装载miR-7的外泌体）在动物模型中已显示出诱导肿瘤细胞铁死亡并抑制转移的效果。

未来展望

当前研究尚需解决ncRNA组织特异性递送、脱靶效应等问题。单细胞测序技术的应用将有助于解析肿瘤异质性中ncRNA-铁死亡调控网络的时空动态，而类器官模型可为个性化治疗策略提供更精准的预测平台。