探索法洛四联症、左心发育不良综合征与健康儿童血清生物标志物水平的差异及其临床意义

本研究针对先天性心脏病（CHD）患者术后心肌重塑机制不清的问题，通过检测法洛四联症（TOF）、修复后TOF（rTOF）、Fontan术后左心发育不良综合征（HLHS）及健康儿童的7种血清生物标志物（miR-21、sST-2、Gal-3、PICP、PIIINP、MMP-1/9、NT-proBNP），发现胶原代谢标志物（PICP/PIIINP）和MMP-1在疾病组普遍升高，Gal-3与HLHS患者年龄呈强相关。该研究为儿童CHD心肌纤维化的无创监测提供了新思路，发表于《Pediatric Cardiology》。

　　

先天性心脏病（CHD）是儿童最常见的出生缺陷之一，尽管手术技术不断进步，但术后心肌重塑仍是导致心功能恶化的关键因素。法洛四联症（TOF）和左心发育不良综合征（HLHS）作为复杂CHD的典型代表，其患者术后长期面临右心室肥厚、纤维化等并发症风险。然而，目前针对儿童CHD的心肌重塑生物标志物研究远少于成人，缺乏特异性监测工具。

美国费城儿童医院（Children's Hospital of Philadelphia）心脏科的Ariel Vargas团队联合多机构开展了一项探索性研究，通过比较TOF未修复婴儿、TOF修复后儿童（rTOF）、Fontan术后HLHS患者与健康对照组的血清生物标志物谱，揭示了不同疾病阶段心肌重塑的特征模式。该研究发表于《Pediatric Cardiology》，为儿童CHD的精准管理提供了新依据。

研究人员采用前瞻性队列设计，采集207例受试者（TOF 75例、rTOF 60例、HLHS 11例、健康对照60例）的单次血液样本，使用ELLA和MSD平台检测7种标志物：微RNA-21（miR-21）、可溶性致瘤性抑制因子-2（sST-2）、半乳糖凝集素-3（Gal-3）、I型前胶原羧基端前肽（PICP）、III型前胶原氨基端前肽（PIIINP）、基质金属蛋白酶-1/9（MMP-1/MMP-9）及N末端B型利钠肽前体（NT-proBNP）。通过Wilcoxon秩和检验分析组间差异，Spearman相关性评估标志物与年龄的关系。

主要发现

1. 胶原代谢异常普遍存在：

   • TOF未修复组PICP中位数达6400 ng/mL（75%样本超过检测上限），较婴幼儿对照显著升高（p<0.001），且与年龄呈负相关（ρ=-0.51）。
   • rTOF和HLHS组的PIIINP水平分别较年长对照升高87.8%（p<0.001）和87.7%（p=0.006），提示III型胶原合成持续活跃。

2. 基质重塑标志物差异：

   • MMP-1在TOF（11.6 vs 6.71 ng/mL）、rTOF（14.62 vs 6.44 ng/mL）、HLHS（18.11 vs 6.44 ng/mL）中均显著升高（p<0.05），而MMP-9仅在rTOF组升高（133.72 vs 75.44 ng/mL，p=0.01）。

3. 疾病特异性关联：

   • HLHS组Gal-3与年龄呈现强正相关（ρ=0.81，p=0.001），可能反映Fontan循环的渐进性肝纤维化影响。
   • NT-proBNP在TOF（0.67 vs 0.10 ng/mL）和rTOF（0.29 vs 0.12 ng/mL）中显著升高（p<0.02），但在HLHS组未达统计学差异。

讨论与意义
该研究首次系统比较了CHD不同阶段的血清生物标志物特征，发现胶原代谢产物（PICP/PIIINP）和MMP-1可作为跨疾病的心肌重塑共性指标，而Gal-3的年龄依赖性提示其在HLHS长期随访中的独特价值。尽管未发现疾病特异性模式，但TOF组极高的PICP水平与婴幼儿快速胶原合成特性相关，而rTOF组持续的PIIINP升高暗示修复后心肌纤维化并未完全缓解。

局限性包括样本量较小（尤其HLHS仅11例）及未动态监测标志物变化。未来研究需结合心脏磁共振（CMR）纤维化评估，验证这些生物标志物对儿童CHD预后预测的价值。这项工作为开发无创监测工具奠定了基础，有望优化CHD患者的个体化随访策略。