综述：SGLT2抑制剂在儿童肾脏保护中的应用：超越内分泌学的广阔前景

（编辑推荐）本综述探讨了钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）在儿童慢性肾脏病（CKD）中的肾脏保护潜力。作为超越降糖作用的新型治疗策略，SGLT2i在成人中已证实可延缓CKD进展，而儿童CKD以先天性肾脏和尿路畸形（CAKUT）为主，需独立验证其疗效。现有证据显示SGLT2i可能通过减轻高滤过损伤、降低蛋白尿等机制协同肾素-血管紧张素系统阻滞剂（RAS-blockers）发挥作用，但需警惕正常血糖酮症酸中毒（EuDKA）等风险。正在进行的DOUBLE PRO-TECT Alport试验将为儿童应用提供更高级别证据。

　　

Abstract
二十余年来，儿童肾脏保护领域始终依赖血管紧张素转换酶抑制剂（ACEi）和血管紧张素受体阻滞剂（ARBs），但这些药物存在明显局限性。最初作为降糖药开发的钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）在成人慢性肾脏病（CKD）中展现出独立于糖尿病的肾脏保护作用，这为儿科治疗开辟了新思路。值得注意的是，儿童CKD的病理生理特征与成人截然不同——先天性肾脏和尿路畸形（CAKUT）占比高达60-70%，而成人以糖尿病肾病和高血压肾病为主。这种本质差异使得直接将成人数据外推至儿童群体面临挑战。

初步研究揭示，SGLT2i可能通过多重机制发挥肾脏保护作用：首先是通过增加致密斑钠离子浓度，激活管球反馈机制，从而纠正肾小球高滤过状态；其次是降低近端小管代谢负荷，改善线粒体功能障碍；此外还能通过抑制钠氢交换器（NHE3）间接减少蛋白尿。这些作用与现有RAS-blockers形成互补，为延缓CKD进展提供协同效应。

临床证据与挑战
近期儿科病例系列研究显示，在Alport综合征、CAKUT等儿童CKD患者中，加用SGLT2i后尿蛋白/肌酐比值平均下降23-41%，估算肾小球滤过率（eGFR）年下降速率减缓1.5-2.1 mL/min/1.73m²。特别值得注意的是，在糖尿病儿童中，SGLT2i除降糖外还表现出显著的肾脏血流动力学改善作用。

然而，儿童应用仍需警惕特殊风险：由于儿童酮体生成率较成人高30-50%，正常血糖酮症酸中毒（EuDKA）发生率可能增加；生长发育期特有的钙磷代谢需求也使矿物质平衡监测尤为重要。正在进行的国际多中心DOUBLE PRO-TECT Alport试验（首个针对儿童CKD的SGLT2iⅢ期研究）将系统评估这些风险收益比。

未来展望
随着作用机制研究的深入，SGLT2i在非糖尿病儿童CKD中的应用可能重塑治疗格局。特别是对于CAKUT患者，其通过调节缺氧诱导因子（HIF）通路改善肾间质纤维化的潜力值得关注。不过，制定儿童专用剂量、建立长期安全性数据库仍是实现临床转化的重要前提。这个曾经的内分泌领域"明星药物"，正在肾脏病学领域谱写新的篇章。