TSG101过表达驱动腺鳞状乳腺癌发生发展的分子机制及其治疗靶点价值研究

本研究揭示了肿瘤易感基因101(TSG101)在乳腺肿瘤发生中的关键作用。研究人员通过构建条件性过表达TSG101的双转基因小鼠模型，发现TSG101持续高表达可诱导腺鳞状乳腺癌发生，其分子特征表现为Wnt和炎症因子信号通路激活。研究证实TSG101通过PI3K/AKT信号通路促进肿瘤维持，为三阴性乳腺癌治疗提供了新靶点。

　　

乳腺癌作为女性最常见的恶性肿瘤之一，其发病机制和治疗靶点的探索一直是肿瘤研究的热点。尽管已有大量研究关注乳腺癌的发生发展过程，但肿瘤易感基因101(Tumor Susceptibility Gene 101, TSG101)在乳腺癌中的作用机制仍存在诸多未解之谜。早期研究发现TSG101在多种人类癌症中过表达，但其在体内是否具有致癌性、如何影响肿瘤发生发展等问题尚不清楚。更关键的是，TSG101是否可以作为治疗靶点也缺乏直接证据。这些科学问题的解答对于深入理解乳腺癌发生机制和开发新型治疗策略具有重要意义。

美国内布拉斯加大学医学中心Eppley癌症研究所的研究人员针对这些问题开展了系统研究。通过构建MMTV-tTA TetO-Tsg101双转基因小鼠模型，研究人员首次在体内证实TSG101过表达可诱导腺鳞状乳腺癌发生。研究发现这些肿瘤具有三阴性特征，并表现出Wnt和炎症因子信号通路激活的分子特征。更重要的是，研究证实肿瘤细胞的生长和存活依赖于TSG101的持续表达，提示其可能成为治疗靶点。该研究成果发表在《Breast Cancer Research》杂志上。

研究人员采用的主要技术方法包括：构建TetO-Tsg101-IRES-luciferase双顺反子转基因小鼠；利用MMTV-tTA系统实现乳腺上皮特异性表达；通过活体生物发光成像监测转基因表达；采用RNA测序分析肿瘤基因表达谱；使用免疫组织化学和免疫印迹分析信号通路激活状态；通过多谱系报告基因系统追踪肿瘤细胞起源。

【TSG101蛋白在人类乳腺癌细胞中上调】
分析人类乳腺癌细胞系发现，虽然TSG101 mRNA表达水平在不同亚型乳腺癌中变化不大，但其蛋白表达在多数癌细胞中显著升高（2-6倍）。这种转录后水平的调控异常提示TSG101可能在乳腺癌发生中发挥重要作用。

【TSG101过表达在乳腺 gland上皮中引起导管增生和乳腺癌】
研究人员成功建立了可诱导表达TSG101的双转基因小鼠模型。该模型显示TSG101过表达初期会抑制乳腺导管发育，但随后导致导管增生和腺鳞状癌发生，中位潜伏期为231天。值得注意的是，肿瘤发生与妊娠周期密切相关，提示生殖状态可能影响TSG101的致癌作用。

【TSG101诱导的乳腺肿瘤是腺鳞癌和腺肌上皮瘤】
组织病理学分析显示，TSG101过表达导致腺鳞癌和腺肌上皮瘤（AME）两种肿瘤类型。这些肿瘤同时含有CK8/18阳性的管腔上皮细胞和CK5/14阳性的基底细胞，表现出明显的肿瘤异质性。值得注意的是，这些肿瘤转移潜能较低，移植实验显示其在免疫缺陷小鼠中生长受限。

【过表达TSG101的三阴性肿瘤表现出高PI3K/AKT和JAK/STAT信号】
分子特征分析发现，TSG101诱导的肿瘤为三阴性（ER-/PR-/HER2-），但表现出PI3K/AKT和JAK/STAT信号通路显著激活。特别是p-AKT、STAT3和STAT5的活化明显，同时伴有Cyclin D1和MDM2的上调，这些变化可能是TSG101促进肿瘤发生的关键机制。

【TSG101过表达在管腔祖细胞中促进细胞异质性】
通过H2B-GFP和Rosa26CAG-FSF-GFP双报告系统追踪发现，具有基底细胞特征的肿瘤细胞实际上起源于表达MMTV-tTA的管腔上皮细胞。这一结果揭示了TSG101诱导的细胞命运转换在肿瘤异质性形成中的重要作用。

【外源性TSG101是肿瘤进展和癌细胞存活所必需的】
通过多西环素（Dox）诱导系统抑制TSG101表达后，80%的肿瘤出现明显消退（体积减少>60%）。分子机制研究表明，TSG101下调导致EGFR/ERBB受体表达减少、PI3K/AKT信号减弱，以及Cyclin D1和MDM2表达下降，最终引发肿瘤消退。

这项研究首次在体内证实了TSG101的致癌功能，揭示了其通过调控PI3K/AKT信号通路和细胞周期相关蛋白（Cyclin D1、MDM2、p21^Cip1）促进肿瘤发生发展的分子机制。特别重要的是，研究发现肿瘤细胞的存活依赖于TSG101的持续表达，这为开发靶向TSG101的治疗策略提供了理论依据。从转化医学角度看，该研究不仅为理解腺鳞状乳腺癌的发生机制提供了新视角，也为开发针对这类难治性乳腺癌的治疗方法指明了新方向。鉴于TSG101在多种癌症中过表达，这些发现可能具有更广泛的肿瘤学意义。