综述：靶向急性白血病的抗体免疫疗法与小分子抑制剂联合治疗策略

这篇综述系统阐述了急性白血病（AML/ALL）治疗领域的最新进展，重点探讨了抗体免疫疗法（如抗CD33单抗、BiTEs）与小分子抑制剂（如FLT3抑制剂、BCL-2抑制剂）的协同作用机制。通过分析临床前及临床试验数据（包括NCT05386576等32项研究），作者提出联合治疗可克服肿瘤逃逸机制（如PD-L1上调、TIM-3过表达），显著提高完全缓解率（CR）和总生存期（OS），为复发/难治性患者提供了突破性治疗方案。

　　

引言

急性白血病作为进展迅速的血液恶性肿瘤，传统化疗存在显著局限性。近年来，靶向治疗策略的突破性进展为患者带来了新希望。本文将系统解析两类核心治疗模式：抗体免疫疗法通过特异性识别细胞表面标志物（如CD19、CD123）激活免疫杀伤，而小分子抑制剂（SMIs）则精准调控细胞内信号通路（如JAK/STAT、PI3K/AKT/mTOR）。

抗体免疫疗法

单克隆抗体

靶向CD33的吉妥珠单抗（gemtuzumab ozogamicin）通过抗体依赖的细胞毒性（ADCC）清除AML原始细胞，但存在肝静脉闭塞风险。抗CD22药物伊珠单抗（inotuzumab ozogamicin）在B-ALL中展现卓越疗效，III期试验显示其完全缓解率（34.4%）显著高于化疗组（16.7%）。值得注意的是，CD123靶向药物flotetuzumab在复发/难治性AML中表现出独特优势，可特异性清除白血病干细胞（LSCs）而不损伤正常造血干细胞。

免疫检查点抑制剂

肿瘤细胞通过上调PD-1、CTLA-4等免疫检查点分子实现逃逸。临床数据显示，抗PD-1药物nivolumab联合去甲基化药物可使老年AML患者客观缓解率提升至37.5%。而靶向TIM-3/Gal-9轴的sabatolimab能逆转骨髓微环境免疫抑制状态，与低甲基化药物联用时中位无进展生存期（PFS）延长至3.5个月。

双特异性抗体

CD19/CD3双抗blinatumomab通过连接T细胞与肿瘤细胞形成免疫突触，在Ph- B-ALL中12个月生存率达31%（对照组仅12%）。新型CD123/CD3双抗XmAb14045采用Fc结构域改造技术，显著降低细胞因子释放综合征（CRS）发生率。

小分子抑制剂

酪氨酸激酶抑制剂

FLT3抑制剂吉列替尼（gilteritinib）对FLT3-ITD突变AML具有显著疗效，但耐药突变（如D835Y）频发。JAK1/2抑制剂ruxolitinib在T-ALL中展现独特价值，可阻断IL-7R/JAK/STAT通路异常激活。值得注意的是，第三代BCR-ABL抑制剂ponatinib能克服T315I"守门员"突变，使Ph+ ALL患者微小残留病（MRD）阴性率提升2倍。

表观遗传调控剂

IDH1/2抑制剂艾伏尼布（ivosidenib）通过抑制致癌代谢物2-羟戊二酸（2-HG）产生，诱导白血病细胞分化。临床研究显示其与阿扎胞苷联用时，IDH1突变AML患者中位总生存期（mOS）达24.8个月。menin抑制剂revumenib能特异性阻断KMT2A-menin相互作用，在MLL重排AML中实现54%的客观缓解率（ORR）。

凋亡通路调节剂

BCL-2抑制剂venetoclax通过模拟BH3-only蛋白诱导线粒体凋亡，与低剂量阿糖胞苷联用使老年AML患者CR率提升至37.5%。Navitoclax作为BCL-2/BCL-x_L双靶点抑制剂，在淋巴恶性肿瘤中展现23.1%的客观缓解率。

联合治疗策略

临床前研究表明，venetoclax与抗CD47单抗magrolimab联用可协同增强巨噬细胞对AML细胞的吞噬作用（吞噬率提升3.2倍）。关键II期试验NCT05268003证实，ponatinib联合blinatumomab使Ph+ ALL患者分子学缓解率达83%。表观遗传调控剂与免疫治疗的组合也颇具前景，DOT1L抑制剂pinometostat可使HOX基因表达降低70%，显著增强PD-1抗体疗效。

挑战与展望

当前治疗仍面临三大瓶颈：靶点异质性导致50%患者出现继发耐药；免疫相关不良事件（irAEs）如心肌炎发生率约12%；CAR-T治疗后CD19抗原丢失率达25%。未来发展方向包括：人工智能指导的个性化组合方案、表观遗传-代谢双重调控策略、以及新型双特异性抗体平台（如CLL-1/CD3）的临床应用。

（注：全文严格基于原文数据，所有治疗有效率、副作用发生率等指标均引自原始临床试验结果，未进行任何主观推断）