综述：RNA为基础的免疫疗法及未来展望

这篇综述系统阐述了RNA技术（包括mRNA疫苗、ASO、siRNA、miRNA等）在癌症免疫治疗中的革命性进展，重点探讨了其通过调控基因表达（如PD-1/PD-L1通路）和个性化抗原设计（如CAR-T联合疗法）的机制，并指出纳米载体递送系统（如LNP）和化学修饰是突破临床转化瓶颈的关键。

　　

RNA免疫疗法的崛起：从实验室到临床

引言
近年来，RNA技术因COVID-19 mRNA疫苗的成功而成为生物医学领域的焦点。RNA分子（如mRNA、siRNA、miRNA）通过调控蛋白翻译或基因沉默，为癌症免疫治疗提供了新范式。其优势在于无需基因组整合、设计灵活，且能快速响应肿瘤突变。

免疫治疗的里程碑
传统免疫治疗如PD-1/CTLA-4抑制剂和CAR-T疗法虽取得突破，但面临实体瘤微环境抑制、靶点异质性等挑战。例如，CAR-T细胞在血液肿瘤中疗效显著，却因肿瘤物理屏障和免疫抑制因子（如TGF-β）在实体瘤中受限。

RNA技术的多维应用

1. mRNA疫苗：通过脂质纳米颗粒（LNP）递送，编码肿瘤抗原（如新抗原TSA），激活CD8⁺T细胞。Moderna的mRNA-4157疫苗在临床试验中显示持久免疫应答。
2. 基因沉默工具：
   • siRNA（如靶向PKM2的si156）通过RISC复合体降解致癌mRNA，诱导肿瘤凋亡。
   • miRNA（如miR-155）调控免疫细胞分化，逆转T_reg介导的免疫抑制。
3. 适配体（Aptamer）：如AS1411通过三维结构高亲和力结合PD-1，增强T细胞浸润。

挑战与创新
RNA分子易被RNase降解，且可能触发固有免疫（如RIG-I通路）。解决方案包括：

• 核苷酸修饰（如假尿苷）提升稳定性
• 新型递送系统（如外泌体、金纳米颗粒）
• 联合疗法（如mRNA疫苗+PD-1抑制剂）

未来展望
个性化RNA疫苗、自扩增RNA（saRNA）及AI驱动的靶点预测将是方向。2024年miRNA诺贝尔奖进一步印证了非编码RNA的调控潜力。随着10余种RNA药物获FDA批准，该领域正重塑癌症治疗格局。