综述：高海拔脑水肿形成机制的研究进展

这篇综述系统梳理了高海拔脑水肿（HACE）的多因素发病机制，重点探讨了低氧环境（HH）下血脑屏障（BBB）破坏、小胶质细胞过度激活、氧化应激（ROS）与炎症（NF-κB/IL-1β）的协同作用，以及线粒体功能障碍（Drp1）、离子失衡（Na+/K+-ATPase）和AQP4异常等关键病理环节，为HACE的靶向干预提供了新思路。

　　

引言

高海拔脑水肿（HACE）是急性高原病（AMS）的危重阶段，其发病机制涉及低氧环境触发的级联反应。随着人类高原活动增加，HACE发病率上升，表现为共济失调、意识障碍等症状，严重威胁健康。尽管高原医学研究取得进展，但HACE的分子机制尚未完全阐明，动物模型与人类病理差异（如病程缩短、遗传同质性）进一步增加了研究难度。

血脑屏障损伤

血脑屏障（BBB）由内皮细胞、基底膜和星形胶质细胞终足构成，是维持脑内环境稳定的关键屏障。低氧条件下，缺氧诱导因子（HIFs）上调血管内皮生长因子（VEGF），导致紧密连接蛋白（Claudin-5/Occludin）减少，破坏BBB完整性。

研究发现，核呼吸因子1（NRF1）通过上调小窝蛋白1（CAV-1）促进Claudin-5的内吞和自噬降解，加剧BBB通透性。此外，低氧激活NF-κB/NLRP3炎症小体，释放IL-1β等促炎因子，协同MMP-9降解基底膜，共同驱动血管源性脑水肿。

氧化应激与线粒体功能障碍

低氧环境下，线粒体电子传递链异常导致ROS爆发，12/15-脂氧合酶活性改变诱导线粒体嵴结构损伤，细胞色素c释放激活神经元凋亡。研究显示，线粒体分裂抑制剂（mdivi-1）通过抑制Drp1磷酸化，减少NF-κB介导的TNF-α/IL-6释放，缓解脑水肿。

抗氧化酶（SOD/CAT）活性下降和丙二醛（MDA）积累进一步加剧氧化损伤。自由基清除剂（如褪黑素）通过调控AQP4表达和抑制VEGF，显示出抗HACE潜力。

离子失衡与水肿类型转换

低氧导致Na⁺/K⁺-ATPase功能障碍，引发细胞内Na⁺蓄积和K⁺外流，早期以细胞毒性水肿为主；随着缺氧时间延长，Cl^-通道（CFTR/VRAC）和TRPV1钙通道激活，推动离子性水肿形成。钙超载通过激活蛋白酶级联反应，加重神经元死亡。

小胶质细胞的双刃剑作用

低氧促使小胶质细胞向促炎M1型极化，释放TNF-α等因子；而M2型则发挥神经保护作用。乳酸代谢异常通过HIF-1α/LDH-A轴诱导细胞外酸化，激活TRPV1和HDAC抑制，形成“代谢-炎症”恶性循环。

未来展望

当前研究存在样本区域性偏倚、长程机制不明等问题。靶向CAV-1/Claudin-5内吞、Drp1介导的线粒体分裂、以及乳酸代谢调控（如LDH-A抑制剂）可能是突破方向。多中心临床研究和跨机制交互作用（如离子通道-AQP4耦合）需进一步探索。