尼古丁与焦油协同调控免疫微环境促进前列腺癌发生的多靶点机制研究

本研究针对吸烟作为前列腺癌(PC)明确风险因素的机制空白，通过网络毒理学与免疫浸润分析揭示了尼古丁和焦油通过MAOA/MAOB等关键靶点协同调控M2型巨噬细胞极化、抑制CD8+T细胞功能，促进VEGF/MMPs分泌及PD-1/PD-L1免疫逃逸的分子机制。该成果发表于《Discover Oncology》，为PC的免疫治疗提供了新靶点。

　　

吸烟作为全球公认的致癌因素，与肺癌、膀胱癌等多种恶性肿瘤密切相关。近年来，流行病学数据显示吸烟者前列腺癌(Prostate Cancer, PC)发病率增加20-30%，且与肿瘤恶性程度正相关，但其分子机制尚未阐明。尤其令人困惑的是，香烟中尼古丁(nicotine)和焦油(tar)如何通过多靶点协同作用改变前列腺免疫微环境，最终导致癌症发生？这一问题的解答对PC防治策略的优化至关重要。

遂宁市中心医院康复科的研究团队在《Discover Oncology》发表重要研究成果，首次系统揭示了尼古丁与焦油通过调控单胺氧化酶(MAOA/MAOB)等关键靶点，重塑肿瘤免疫微环境促进PC发生的分子网络。研究创新性地结合网络毒理学、免疫浸润分析和单细胞测序技术，发现M2型巨噬细胞浸润与CD8⁺T细胞功能抑制是核心环节，为开发靶向免疫微环境的PC治疗策略提供了理论依据。

研究人员采用多组学技术联用的研究策略：①通过PubChem和Swiss Target Prediction数据库筛选尼古丁/焦油的107个和21个作用靶点；②基于GEO数据库的PC转录组数据(GSE179321)进行差异基因分析；③利用STRING构建蛋白互作网络，DAVID进行GO/KEGG富集分析；④采用CIBERSORT算法进行免疫浸润评估，结合单细胞数据集GSE210358验证；⑤通过临床样本免疫组化和体外细胞实验(CCK-8、Western blot、ELISA)验证关键靶点功能。

3.1 毒性成分靶点网络
通过质谱分析获得尼古丁(C₁₀H₁₄N₂)和焦油的化学结构特征，构建的靶点互作网络显示二者共同调控神经递质代谢和氧化应激相关通路。

3.2 前列腺癌差异基因特征
分析3对PC/癌旁组织转录组发现，肿瘤组织中692个基因显著上调(如MAOA、PTGS1)，507个基因下调，差异基因富集于炎症反应和脂代谢通路。

3.3 关键靶点与通路分析
筛选出8个核心交叉基因，MAOA/MAOB与PTGS1(前列腺素内过氧化物酶1)构成主要互作模块。KEGG显示这些靶点调控5-羟色胺能突触(serotonergic synapse)和花生四烯酸代谢(arachidonic acid metabolism)等48条通路。

3.4 免疫微环境重塑
CIBERSORT分析揭示PC组织特征性免疫图谱：M2型巨噬细胞浸润增加(**p<0.01)，伴随CD8⁺T细胞减少(*p<0.05)。单细胞数据证实恶性细胞(58.08%)与平滑肌细胞(13.05%)的异常互作。

3.5-3.7 实验验证
临床样本显示PC组织中MAOA/MAOB蛋白表达显著升高(免疫组化H-score验证)。体外实验表明，100μg/ml尼古丁处理24小时可上调MAOA表达2.3倍，促进VEGF/IL-10分泌，该效应可被MAOA抑制剂氯吉兰(Clorgyline)逆转。

这项研究开创性地描绘了香烟主要成分导致PC的免疫代谢网络：尼古丁和焦油通过MAOA/MAOB-PTGS1轴激活氧化应激和炎症信号，诱导M2型巨噬细胞极化并分泌VEGF/MMPs，同时通过PD-1/PD-L1通路抑制CD8⁺T细胞功能，形成促肿瘤免疫微环境。该发现不仅解释了吸烟者PC恶性程度高的临床现象，更提示MAOA抑制剂或免疫检查点阻断剂可能成为吸烟相关PC的潜在治疗策略。研究采用的"计算预测-组学验证-实验确认"范式，为环境致癌物的机制研究提供了方法论参考。