综述：间充质干细胞及其分泌组在肝细胞癌发生中的作用及其相关信号通路：最新进展

这篇综述全面探讨了间充质干细胞（MSCs）及其分泌组（secretome）在肝细胞癌（HCC）中的双重作用，重点解析了Wnt/β-catenin、TGF-β、STAT3等关键信号通路的调控机制。通过整合2016-2025年的研究证据，系统阐述了MSCs通过分泌细胞因子、外泌体（EVs）和生长因子等组分，在抑制肿瘤增殖或促进转移中的动态平衡，为开发基于MSCs的精准疗法（如工程化外泌体miR-199a-3p递送）提供了理论依据。

　　

间充质干细胞及其分泌组在肝细胞癌中的双刃剑效应

肝细胞癌（HCC）作为全球癌症相关死亡的主因之一，其治疗面临肿瘤异质性和耐药性等挑战。近年研究发现，间充质干细胞（MSCs）通过分泌组（secretome）——包含细胞因子、外泌体（EVs）和核酸等——在HCC中呈现促癌或抑癌的复杂行为，其作用高度依赖微环境信号通路的激活状态。

分泌组的双重调控机制

MSCs分泌组包含可溶性因子（如TGF-β₃、HGF）和囊泡组分（如外泌体miR-122）。在早期HCC中，脐带源MSCs（UC-MSCs）通过外泌体递送miR-199a-3p抑制mTOR通路，减少肿瘤体积；而脂肪源MSCs（AD-MSCs）则上调促凋亡基因BAX，抑制EMT进程。相反，某些条件下MSCs分泌的IL-6可能通过STAT3磷酸化促进肿瘤免疫逃逸。

关键信号通路的交叉调控

Wnt/β-catenin通路在HCC中被MSCs分泌的Dkk-1抑制，导致β-catenin降解和肿瘤凋亡；而TGF-β信号在晚期HCC中通过Smad依赖途径加速转移。值得注意的是，UC-MSCs外泌体通过下调TGF-β1/Smad轴延缓肝纤维化向HCC的转化，其抗氧化效应归因于SOD2蛋白的递送。

工程化外泌体的治疗突破

为解决MSCs的致瘤风险，研究转向无细胞策略：装载miR-451a的工程化外泌体可靶向抑制ADAM10，阻断EMT进程；而miR-199a修饰的外泌体显著增强索拉非尼的化疗敏感性。动物实验显示，外泌体治疗组肿瘤体积减少40%，且NK细胞活性提升2倍。

临床转化挑战与前景

尽管UC-MSCs因低免疫原性和高增殖能力成为优选，但分泌组的标准化生产、靶向递送系统优化仍是瓶颈。未来需结合单细胞测序和类器官模型，解析MSCs亚群异质性，推动个体化疗法。正如研究者所言："理解MSCs的时空特异性调控，是解锁其治疗潜力的关键。"