表观遗传调控联合免疫检查点抑制剂治疗晚期胆管癌的临床探索：Entinostat与Nivolumab的II期试验

本研究针对晚期胆管癌(CCA)免疫治疗响应率低的临床难题，探索了组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)Entinostat联合PD-1抑制剂Nivolumab的协同治疗方案。通过单臂II期临床试验发现，尽管该组合未显示客观缓解(ORR=0%)，但通过高维质谱流式(CyTOF)揭示了Entinostat对髓系细胞(如pDC/cDC减少)和T细胞(如PD-1/CTLA-4上调)的免疫重编程作用，为克服CCA免疫抑制微环境提供了关键机制线索。

　　

胆管癌(Cholangiocarcinoma, CCA)作为仅次于肝细胞癌的第二大肝胆恶性肿瘤，近年来全球发病率持续攀升，但治疗选择极为有限。尽管免疫检查点抑制剂(Immune Checkpoint Inhibitors, ICIs)在多种癌症中取得突破，CCA却因其独特的免疫抑制性肿瘤微环境(Tumor Microenvironment, TME)——富含髓系来源抑制细胞(MDSCs)、肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)和调节性T细胞(Tregs)——成为典型的"冷肿瘤"，对单药免疫治疗响应率不足5%。这种困境促使科学家将目光转向表观遗传调控，特别是组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂这一可能"加热"肿瘤微环境的新策略。

美国约翰霍普金斯大学Sidney Kimmel综合癌症中心(Johns Hopkins University, Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center)的Marina Baretti和Nilofer S. Azad团队基于前期在胰腺癌中的发现，设计了一项开创性临床研究。他们发现HDAC抑制剂Entinostat可通过上调肿瘤抗原呈递、抑制MDSCs功能，显著增强PD-1抑制剂疗效。这一机制是否能在CCA中复现？为回答这个问题，研究人员开展了Entinostat联合Nivolumab治疗晚期CCA的II期临床试验，成果发表于《Epigenetics Communications》。

研究采用单臂两阶段设计，关键技术包括：1) 每周口服Entinostat(5mg)联合双周静脉Nivolumab(240mg)的给药方案；2) 基于RECIST 1.1标准的疗效评估；3) 通过高维质谱流式技术(CyTOF)分析治疗前后外周血单个核细胞(PBMCs)的免疫图谱变化；4) 采用FlowSOM算法进行无监督聚类分析免疫细胞亚群。

临床响应数据显示：在13例接受过1-2线治疗的晚期CCA患者中，2例(15%)达到疾病稳定(SD)，11例(85%)出现疾病进展(PD)，中位无进展生存期(PFS)仅2.2个月。值得注意的是，尽管缺乏客观缓解，92%患者出现治疗相关不良事件(TRAEs)，38%发生≥3级毒性，主要为血细胞减少。

免疫机制分析通过CyTOF揭示重要发现：

1. 髓系细胞重编程：Entinostat单药治疗两周后，浆细胞样树突状细胞(pDC,p=0.0048)和经典树突状细胞(cDC,p=0.0044)显著减少，而经典单核细胞增加(p=0.0157)。前体样树突细胞(preDC)的CD40(p=0.0010)和CD103(p<0.0001)表达上调，同时精氨酸酶-1(Arginase-1)表达增强，提示抗原呈递功能与免疫抑制状态的矛盾变化。
2. T细胞动态变化：初始T细胞(ThN)亚群增加(p=0.02)，但伴随PD-1、CTLA-4和TIM-3等耗竭标志物的广泛上调，HLA-DR表达升高(p<0.0001)显示T细胞激活与耗竭并存。
3. B细胞异常：循环B细胞数量显著减少(p=0.0039)，CD40表达下降(p<0.0001)，提示体液免疫受损。

这项研究的重要价值在于首次系统阐释了HDAC抑制剂在CCA中的免疫调节双刃剑效应：虽然能部分逆转髓系免疫抑制（如促进DC成熟），但同时也加剧了T细胞耗竭，这可能是联合治疗未能突破临床疗效瓶颈的关键原因。研究人员特别指出，CCA的免疫微环境重塑需要更精准的干预策略，例如联合靶向MDSCs的制剂或新型表观遗传药物。这些发现为理解表观遗传-免疫互作提供了重要范式，也为后续针对"冷肿瘤"的联合治疗开发指明了方向——单纯依靠HDAC抑制剂释放T细胞功能可能不足，需要同步阻断多重免疫抑制通路才能实现治疗突破。