衰老通过调节髓系来源抑制细胞(MDSCs)的免疫抑制功能影响T细胞免疫应答

本研究揭示了衰老过程中髓系来源抑制细胞(MDSCs)在健康老年人群中的积累及其功能变化。研究人员通过比较年轻和老年健康供体的外周血样本，发现老年个体的MDSCs数量显著增加，且具有更强的免疫抑制能力和Th2极化功能。这些发现为理解衰老相关的免疫功能障碍提供了新视角，表明靶向MDSCs可能是维持老年人群T细胞功能的新策略。

　　

随着全球人口老龄化加剧，理解衰老如何影响免疫功能成为重要科学问题。免疫衰老(immunosenescence)表现为免疫系统功能逐渐衰退，导致老年人对感染、肿瘤和自身免疫疾病的易感性增加。传统观点认为这种衰退主要源于T细胞功能改变，但越来越多的证据表明，先天免疫系统的变化同样关键。其中，髓系来源抑制细胞(Myeloid-derived suppressor cells, MDSCs)作为一类具有强大免疫抑制功能的未成熟髓系细胞，在肿瘤、慢性炎症等病理状态下被广泛研究，但其在生理性衰老过程中的作用尚不清楚。

德国乌尔姆大学医学中心儿科和青少年医学系的研究人员在《Immunity》发表的研究，系统探讨了健康老年人群中MDSCs的数量和功能变化。这项研究解决了两个关键问题：在没有明显疾病的情况下，衰老本身是否会导致MDSCs积累？这些年龄相关的MDSCs是否具有独特的功能特性？

研究人员采用了多学科技术方法：通过流式细胞术分析年轻(18-25岁)和老年(61-84岁)健康供体外周血中MDSCs数量；体外从CD14⁺细胞诱导MDSCs并评估其抑制T细胞增殖的能力；使用Transwell实验确定MDSCs的作用机制；通过RNA测序分析年轻和老年MDSCs的转录组差异；采用BODIPY染色检测细胞内脂质含量。

研究结果显示：

1. 衰老与MDSC积累相关：老年健康供体的外周血中，总MDSCs及其单核细胞亚群(M-MDSCs)和多形核亚群(PMN-MDSCs)数量显著增加，而早期MDSCs(e-MDSCs)减少。这种增加与年龄呈正相关。

2. 老年MDSCs功能增强：从老年供体CD14⁺细胞诱导的MDSCs比年轻供体的更能有效抑制CD3/CD28诱导的T细胞增殖，且对CD4⁺T细胞的抑制更强。这种抑制需要直接细胞接触，可溶性因子作用有限。

3. 血清因素影响：老年供体血清中含有促进MDSCs免疫抑制功能的因子，但年轻和老年血清在诱导MDSCs生成方面效果相似。

4. Th2极化倾向：老年MDSCs促进IL-4产生，抑制IFN-γ分泌，推动免疫应答向Th2型偏移。

5. 代谢特征改变：转录组分析显示老年MDSCs上调胆固醇稳态、氧化磷酸化和脂肪酸代谢相关通路，细胞内中性脂质含量增加，这些变化与其增强的免疫抑制功能相关。

这项研究首次系统证明，在无严重疾病的健康老年人群中，衰老本身足以导致MDSCs积累和功能改变。这些年龄相关的MDSCs通过直接细胞接触抑制T细胞功能，促进Th2型免疫应答，并表现出独特的代谢特征。这些发现为理解衰老相关的免疫失调提供了新机制，提示MDSCs可能是连接"炎性衰老"(inflammaging)和T细胞功能障碍的关键环节。从转化医学角度看，靶向MDSCs或其代谢通路可能成为改善老年人群免疫功能、促进健康老龄化的新策略。研究也提示在老年人群疫苗接种和肿瘤免疫治疗中，需要考虑MDSCs的影响以优化疗效。