单细胞转录组解析HER2阳性炎性乳腺癌恶性特征与免疫抑制微环境的关键机制

本研究针对HER2阳性炎性乳腺癌（HER2+IBC）治疗困境，通过单细胞转录组技术（scRNA-seq）系统解析了其肿瘤微环境（TME）的细胞组成与分子特征。研究人员发现HER2+IBC肿瘤细胞高表达PTN分子驱动免疫抑制微环境形成，B细胞通过TNF介导内皮细胞坏死性凋亡促进炎症反应，揭示了PTN-TNF分子轴的关键调控作用，为靶向治疗提供了新策略。

　　

炎性乳腺癌（IBC）被称为"乳腺癌中的急诊"，其5年生存率不足50%，远低于非炎性乳腺癌（nIBC）。这种侵袭性极强的亚型以皮肤红肿、橘皮样改变为特征，却缺乏明显肿块，40%病例属于HER2阳性亚型。尽管靶向治疗取得进展，但传统疗法对IBC患者效果有限，这促使科学家将目光投向肿瘤微环境（TME）——这个影响肿瘤进展和治疗响应的关键战场。

中南大学湘雅医院乳腺外科、多学科乳腺癌中心的研究团队联合湘雅肿瘤中心，在《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》发表重要成果。研究人员采用单细胞转录组技术（scRNA-seq），对3例HER2+IBC患者的15,832个细胞进行测序，并与9例HER2+nIBC及5例正常乳腺组织的公开数据对比。关键技术包括：单细胞捕获与测序（10x Genomics平台）、细胞通讯分析（CellChat）、假时序分析（Monocle2）、多重免疫荧光验证，以及内皮细胞管形成实验等功能研究。

淋巴细胞浸润特征
研究发现HER2+IBC的TME富含淋巴细胞，尤其是抗体分泌细胞（ASCs）。T细胞呈现"高活化-高耗竭"双重表型，CD8⁺效应记忆T细胞（CD8_Tem）占比达35.16%，且高表达免疫检查点分子LAG3和TIGIT。通过伪时序分析发现，这种状态与热休克蛋白（HSPA1A/B）及NF-κB信号通路激活相关。

B细胞异常分化
HER2+IBC中B细胞偏好滤泡外发育途径，SOX4⁺抗体分泌细胞亚群显著富集（图3f）。这类细胞高表达胶原相关分子（COL3A1等），可能通过激活癌症相关成纤维细胞（CAFs）促进肿瘤进展。实验证实，SOX4高表达与患者不良预后显著相关（p=0.032）。

髓系与间质细胞抑制
CD163⁺巨噬细胞在HER2+IBC占比达47.07%，呈现更强免疫抑制状态。间质细胞中炎性CAFs（iCAFs）和抗原呈递CAFs（apCAFs）比例升高，高表达CXCR4、CCL4等炎症因子。PTN刺激实验显示，其可诱导CAFs表达iCAF标志物CXCL1和IL-6（图4i）。

PTN介导的细胞互作
HER2+IBC肿瘤细胞特异性高表达PTN（图5e），通过受体NCL与SDC家族分子驱动广泛细胞互作。PTN-NCL信号与受体细胞免疫抑制状态显著正相关（Extended Data Fig. S7b）。临床样本验证显示，PTN高表达患者无进展生存期更长（图5f），提示其可作为疗效预测标志物。

TNF驱动的恶性循环
研究发现B细胞通过PTN-NCL-ATF2/c-Jun通路高表达TNF（图8）。TNF诱导内皮细胞坏死性凋亡（MLKL磷酸化，图7j），破坏血管完整性并释放IL-6，进而促进M2型巨噬细胞极化（图7l）。这种PTN-TNF分子轴形成了"肿瘤细胞-B细胞-内皮细胞"的恶性循环，加剧炎症和免疫抑制（图7m）。

该研究首次在单细胞层面揭示了HER2+IBC免疫微环境的独特性，提出PTN-TNF轴是驱动免疫抑制和炎症反应的核心机制。这不仅解释了IBC临床特征的分子基础，更提供了靶向PTN或阻断TNF的治疗新思路。特别是发现SOX4⁺ B细胞亚群和PTN的预后价值，为精准免疫治疗策略开发奠定了理论基础。研究采用的跨学科方法也为其他高侵袭性肿瘤的微环境研究提供了范式。