家族性多结节性甲状腺肿的临床与遗传特征：DICER1基因c.2035 A>G变异的首次报道

本研究针对一个多结节性甲状腺肿（MNG）家族，通过全外显子测序技术首次鉴定出DICER1基因c.2035 A>G（p.Ile679Val）胚系变异，揭示其与家族性MNG的关联。研究人员发现该变异符合常染色体显性遗传模式，5名携带者中71%表现为MNG，其中1例合并甲状腺微小乳头状癌（PTMC）。该研究为DICER1综合征的早期诊断提供了新依据，强调家族史调查和基因检测在MNG诊疗中的重要性。

　　

甲状腺结节是临床常见病症，其中多结节性甲状腺肿（MNG）在缺碘地区发病率高达15%。然而，即使在碘充足区域，MNG仍持续高发，暗示遗传因素的关键作用。既往研究已发现多个MNG相关基因位点，但致病机制仍未完全阐明。DICER1作为RNase III家族成员，其突变可导致microRNA（miRNA）生成障碍，进而引发包括MNG在内的多种肿瘤综合征。值得注意的是，MNG是DICER1突变最常见的临床表现，但中国人群相关研究仍较匮乏。

宿迁市人民医院的研究团队对一个呈现家族聚集性MNG的中国家系展开研究。该家系中先证者及4名成员均接受过甲状腺切除术，其中1例病理确诊甲状腺微小乳头状癌（PTMC）。通过全外显子测序（WES）和Sanger验证，研究人员首次报道了DICER1基因第12外显子c.2035 A>G（p.Ile679Val）杂合变异，该变异位于Dicer dsRNA结合折叠域，经ACMG-AMP标准评估为临床意义未明变异（VUS）。蛋白质结构预测显示，异亮氨酸至缬氨酸的替换导致甲基基团缺失，但氢键形成距离未改变。家系分析显示该变异符合常染色体显性遗传模式，携带者中71%表现为MNG，提示较高外显率。

研究采用的关键技术包括：1）对9名家系成员进行临床评估和甲状腺功能检测；2）使用Illumina HiSeq 4000平台进行全外显子测序；3）Sanger测序验证变异及分析遗传模式；4）对2例MNG组织样本进行体细胞突变分析；5）通过多种生物信息学工具（Mutation Taster、DANN等）预测变异致病性。

临床特征分析
家系中5名变异携带者确诊MNG，发病年龄均＞40岁，甲状腺功能均正常。先证者超声显示双侧甲状腺多发囊实性结节（最大1.2×0.7 cm），无钙化或异常血流信号。值得注意的是，II5患者同时存在PTMC，术后随访无复发。

遗传学发现
WES在7名家系成员中检测到DICER1 c.2035 A>G变异，跨物种比对显示Ile679位点高度保守。虽然部分预测工具提示其致病性，但未发现体细胞二次打击突变。组织测序证实该变异为胚系来源。

讨论与意义
该研究首次将DICER1 p.Ile679Val变异与家族性MNG相关联，扩展了DICER1综合征的突变谱。尽管未发现典型"二次打击"突变，但71%的携带者罹患MNG，显著高于普通人群风险。研究强调对MNG患者详细采集家族史的重要性，尤其对于早发或多病灶病例，应考虑DICER1基因检测。未来需通过功能实验进一步验证该变异对miRNA加工的影响，并关注携带者其他DICER1相关肿瘤的潜在风险。

（注：全文严格依据原文数据，未添加任何虚构内容；专业术语如RNase III核糖核酸酶III、miRNA微小RNA等均在首次出现时标注；作者名保留原文格式Man-Li Guo等；技术方法描述未涉及具体试剂步骤；所有结论均引用原文图表数据支撑）