丁香酚（Eugenol）抗利什曼原虫活性及分子对接机制研究：靶向 TNF-α/IL-12p40 的协同治疗潜力

本研究针对利什曼病治疗药物开发难题，通过分子对接和体外实验揭示了丁香酚（Eugenol）靶向 TNF-α/IL-12p40 的作用机制。结果显示，丁香酚与葡萄糖酸锑钠（MA）联用对利什曼原虫前鞭毛体（IC50=159.02 μg/mL）和无鞭毛体（IC50=41.7 μg/mL）均表现出协同效应，并通过调控 Th1/Th2 细胞因子平衡（上调 IL-12P40/iNOS/IFN-γ，下调 IL-4/IL-10）增强免疫清除作用，为开发新型抗利什曼病联合疗法提供理论依据。

　　

这项开创性研究揭示了天然酚类化合物丁香酚（Eugenol）对抗利什曼原虫（Leishmania major）的双重作用机制。通过分子对接技术，发现丁香酚能像"分子钥匙"一样精准结合炎症因子TNF-α的活性口袋（关键残基Leu57/Gly122）和IL-12p40的免疫调节位点（特征残基Glu12/His83）。体外实验数据更令人振奋：当丁香酚与传统药物葡萄糖酸锑钠（Glucantime^?; MA）联手时，这对"黄金搭档"对寄生虫的杀伤力飙升——前鞭毛体阶段的半数抑制浓度（IC₅₀）从单药的235.22 μg/mL（丁香酚）和298.93 μg/mL（MA）骤降至159.02 μg/mL，而无鞭毛体阶段的IC₅₀更是低至41.7 μg/mL。

基因表达谱分析揭开了更精妙的免疫调节机制：联合治疗组的小鼠巨噬细胞中，Th1型细胞因子（IL-12P40、iNOS、IFN-γ）像被按下了"加速键"显著上调，而Th2型细胞因子（IL-4、IL-10）则像被"静音"般下调。这种免疫平衡的精准调控，使得丁香酚-MA组合不仅直接杀灭寄生虫，还能调动宿主免疫系统展开"立体围剿"。研究者特别指出，这种"1+1>2"的协同效应在抗无鞭毛体阶段尤为突出，为攻克利什曼病最难治疗的细胞内感染阶段提供了新思路。