综述：描绘未来：唐氏综合征个体转化研究的当前与未来方向

这篇综述系统梳理了唐氏综合征（DS/T21）转化医学研究的最新进展，提出通过跨学科系统生物标志物开发推动精准医疗（Precision Medicine）的策略。作者团队强调需整合遗传（如DYRK1A靶点）、炎症代谢通路与脑健康（Brain Health）标志物，以解决DS患者高度异质性的共病（如阿尔茨海默病AD、自闭症谱系ASD）。综述特别指出NIH INCLUDE项目通过建立临床队列（如ABC-DS）和开发生物样本库（如HTP），为DS全生命周期研究提供了关键基础设施。

　　

引言

唐氏综合征（DS）作为最常见的智力发育障碍（IDD）遗传病因，由21号染色体三体（T21）引发。随着DS患者预期寿命延长至60岁，其独特的医疗挑战——包括完全外显的AD病理和高度可变的共病谱（如白血病、阻塞性睡眠呼吸暂停OSA）——亟需系统性解决方案。世界卫生组织（WHO）将脑健康定义为涵盖认知、感觉、行为等多维度的功能状态，而DS患者在该领域的异常轨迹与全身性炎症代谢失调密切相关。

脑健康与共病：全生命周期的视角

NIH INCLUDE项目自2018年启动以来，资助了280项研究，其中过半聚焦脑健康。值得注意的是，仅一项研究涉及产前神经发育的人类样本分析，而动物模型（如Ts65Dn小鼠）和诱导多能干细胞（iPSC）仍是主流工具。临床研究揭示，肥胖-OSA-AD级联反应在DS人群中呈现独特模式，而肝脏/骨骼系统的研究缺口提示存在未被探索的器官互作机制。

生物标志物开发的突破与挑战

DS生物标志物研究呈现两极分化：AD相关标志物（如血浆Aβ_42/40、p-Tau₂₁₇）验证进展迅速，而环境/生活方式标志物严重滞后。小鼠模型中发现线粒体功能障碍（ETC蛋白减少）和胆碱能神经元丢失（AChE降低）等特征，人类队列则显示GFAP、NfL等血液标志物与认知衰退显著相关。目前14项活跃临床试验中，50%针对神经退行性变，包括靶向DYRK1A的绿茶提取物表没食子儿茶素-3-没食子酸酯（EGCG）试验。

临床研究新范式

ABC-DS队列（N=450）通过多组学整合揭示了DS-AD特有的代谢特征，而远程运动干预试验（NCT04048759）证明了数字健康技术在DS研究中的可行性。数据共享瓶颈仍存——例如INCLUDE数据协调中心（DCC）虽整合了9,421份样本，但部分关键数据集（如血液多组学与脑影像关联）仍受限于知识产权壁垒。

结论

未来十年需重点突破产前生物标志物开发、环境暴露量化工具标准化，以及青少年纵向队列建设。当前57%的临床试验因样本量不足（中位数N=42）而局限在探索性阶段，而DS-Connect?注册平台的优化将加速受试者招募。随着2024年INCLUDE项目资金更新悬而未决，持续的政策支持成为推动DS精准医学落地的关键变量。