综述：靶向LRRK2治疗帕金森病的最新进展

这篇综述系统阐述了帕金森病(PD)与富含亮氨酸重复激酶2(LRRK2)的分子关联，重点分析了LRRK2在自噬(autophagy)、线粒体功能障碍(mitochondrial dysfunction)和神经炎症(neuro-inflammation)等病理过程中的调控作用，并评述了激酶抑制剂(kinase inhibitors)和蛋白降解靶向嵌合体(PROTACs)等新型治疗策略的临床转化前景。

　　

帕金森病(PD)作为第二大神经退行性疾病，全球患者超过1000万，其典型病理特征是中脑黑质多巴胺能神经元选择性丢失和α-突触核蛋白(α-Syn)聚集形成的路易小体(Lewy bodies)。近年研究发现，LRRK2基因突变是家族性PD(fPD)最常见遗传因素，在散发性PD中也呈现异常激活。

LRRK2的分子结构与功能
这个286kDa的大型蛋白包含ROC-COR GTP酶结构域和激酶结构域，其G2019S突变可使激酶活性提升2倍。LRRK2在神经元和免疫细胞中高表达，通过磷酸化Rab GTPases（如Rab8A、Rab10）调控囊泡运输。值得注意的是，G2385R变异体虽降低蛋白稳定性，却增强对Rab10的磷酸化能力。

病理机制的多维解析
• 自噬-溶酶体系统：LRRK2通过Ser1292自磷酸化影响内吞作用，突变体损害分子伴侣介导的自噬(CMA)过程，导致α-Syn异常聚集。
• 线粒体动态平衡：G2019S突变干扰线粒体分裂/融合平衡，通过PINK1/Parkin通路抑制线粒体自噬(mitophagy)。
• 神经炎症：LRRK2在CD14⁺单核细胞中高表达，促进促炎细胞因子释放，激酶抑制剂可减轻小胶质细胞活化。

治疗策略的创新突破
第四代LRRK2抑制剂如MLi-2展现优异血脑屏障穿透性，而PROTAC技术通过E3连接酶CRBN诱导LRRK2降解，同时消除其支架功能。尿液外泌体pS1292-LRRK2作为生物标志物，为个体化治疗提供监测手段。

临床转化挑战
尽管BIIB122等药物已进入I期临床，但需关注肾脏和肺部副作用。基因编辑（如CRISPR/Cas9）校正iPSC中G2019S突变，为精准医疗开辟新途径。未来需进一步阐明LRRK2在免疫-神经轴中的双重角色，优化治疗时间窗。