综述：肿瘤源性外泌体及其在癌症治疗中的应用

这篇综述系统阐述了肿瘤源性外泌体（TDEs）在癌症进展中的双重作用：既作为促肿瘤转移的媒介传递生物活性分子（如miRNA、VEGF），又作为新型诊疗载体通过工程化改造实现靶向给药（如CRISPR/Cas9递送）。文章重点探讨了TDEs调控肿瘤微环境（TME）、血管生成和免疫逃逸的机制（涉及PD-L1/PD-1通路），并分析了其作为液体活检标志物和药物递送系统的临床转化潜力。

　　

背景

肿瘤源性外泌体（TDEs）是直径30-150纳米的细胞外囊泡，由癌细胞分泌至血液、尿液等体液中。这些纳米级载体携带蛋白质、脂质、RNA和DNA等分子，通过细胞间通讯重塑肿瘤微环境（TME），促进血管生成、免疫抑制和转移。值得注意的是，TDEs表面标志物（如CD63、CD81）和内容物（如miR-21、VEGF）具有肿瘤特异性，使其成为癌症诊断的"液体活检"标志物和治疗的靶向递送工具。

肿瘤源性外泌体的生物学特性

生物发生与分泌
TDEs通过内体途径形成：早期内体→多泡体（MVBs）→与质膜融合释放。这一过程依赖ESCRT复合体和Rab GTP酶（如Rab27a/b），而肿瘤低氧和酸性环境会异常激活外泌体分泌。

分子组成

• 蛋白质：热休克蛋白（HSP90）、PD-L1和基质金属蛋白酶（MMP2/9）通过降解细胞外基质（ECM）促进转移
• 核酸：致癌miRNA（如miR-21）通过抑制PTEN激活AKT通路；长链非编码RNA（如LINC01812）可诱导M2型巨噬细胞极化
• 脂质：鞘磷脂代谢产物（如神经酰胺）通过脂筏结构参与外泌体形成

在癌症中的功能

促肿瘤作用

• 血管生成：携带VEGF的外泌体激活内皮细胞，如胶质母细胞瘤外泌体通过VEGF90K/HSP90复合物抵抗贝伐单抗治疗
• 免疫逃逸：外泌体PD-L1结合T细胞PD-1抑制免疫应答；TGF-β诱导调节性T细胞（Treg）扩增
• 转移前生态位：乳腺癌外泌体miR-21通过PDCD4通路促进破骨细胞活化，形成骨转移灶

诊断价值

• 胰腺癌外泌体Glypican-1（GPC1）检测灵敏度达90%
• 结直肠癌患者血浆外泌体miR-146a-5p与预后显著相关

治疗应用

工程化改造

• 药物载体：负载多西他赛的外泌体（EXO-DTX）比游离药物提高肿瘤靶向性3倍
• 基因治疗：MSC来源外泌体递送CRISPR/Cas9可敲除KRAS^G12D突变基因
• 免疫调节：树突细胞外泌体（DEX）在NSCLC临床试验中展示免疫激活潜力

技术挑战

• 分离纯度问题：超速离心法可能共沉淀蛋白质聚集体
• 标准化瓶颈：不同肿瘤来源外泌体的异质性影响治疗一致性

未来展望

通过微流控芯片整合外泌体分离与检测（如SERS技术），结合人工智能分析外泌体组学数据，将加速个体化医疗发展。目前全球已有8项TDEs相关疗法进入临床试验，涵盖卵巢癌、黑色素瘤等适应症。