阿托伐他汀通过调控肠道菌群-脑轴抑制NLRP3炎症小体改善缺血性脑卒中的机制研究

本研究针对缺血性脑卒中(IS)患者对阿托伐他汀治疗反应存在个体差异的问题，通过动物实验、临床队列和孟德尔随机化(MR)分析，揭示了阿托伐他汀通过富集Ruminococcus torques和Lachnospiraceae NK4A136等特定肠道菌群，抑制Akt/NF-κB/NLRP3通路和PLA2G7基因表达，从而减轻神经炎症的作用机制。该研究为IS的个体化治疗提供了新策略，发表于《Journal of Translational Medicine》。

　　

脑卒中已成为全球致残的首要原因，其中缺血性脑卒中(Ischemic Stroke, IS)占所有脑卒中的80%以上。尽管他汀类药物如阿托伐他汀被广泛用于IS治疗，但临床发现约46.5%患者存在治疗反应差异。近年研究发现，肠道菌群通过"肠-脑轴"参与神经系统疾病的发生发展，但肠道菌群是否影响他汀类药物对IS的疗效仍不清楚。

温州医科大学附属第二医院的研究团队在《Journal of Translational Medicine》发表的研究，首次系统揭示了阿托伐他汀通过调控特定肠道菌群改善IS神经功能缺损的作用机制。研究采用双侧颈总动脉闭塞(BCCAO)建立IS小鼠模型，结合临床队列研究和孟德尔随机化分析，发现阿托伐他汀通过富集Ruminococcus torques和Lachnospiraceae NK4A136等有益菌群，抑制Akt/NF-κB/NLRP3炎症小体通路和PLA2G7基因表达，从而减轻神经炎症、改善神经功能。

研究主要采用以下关键技术方法：(1)通过BCCAO建立IS小鼠模型，进行行为学测试评估神经功能；(2)Western blot检测NLRP3炎症小体和NF-κB通路相关蛋白表达；(3)16S rRNA测序分析肠道菌群组成；(4)前瞻性临床研究收集IS患者粪便样本，评估功能预后；(5)孟德尔随机化分析特定菌群与IS的因果关系。

研究结果部分：

1. 阿托伐他汀改善I/R小鼠神经功能缺损
   行为学实验显示，阿托伐他汀治疗显著改善IS小鼠的认知和运动功能，包括开放场地测试(OFT)活动距离增加、筑巢测试(NT)评分提高、新物体识别测试(NOR)识别指数上升等。抗生素处理可逆转这些改善效果。

2. 阿托伐他汀通过抑制NF-κB/NLRP3通路减轻神经炎症
   Western blot结果显示，阿托伐他汀显著降低Iba-1(小胶质细胞标志物)、NLRP3、Caspase-1、IL-1β和IL-18的表达，抑制NF-κB磷酸化。抗生素处理可逆转这些抗炎作用。

3. L. NK4A136丰度与阿托伐他汀疗效正相关
   16S rRNA测序发现，阿托伐他汀治疗组Lachnospiraceae NK4A136(L. NK4A136)丰度显著增加，且与行为学改善显著相关。免疫荧光显示抗生素处理损害肠屏障完整性。

4. 临床验证R. torques和L. NK4A136的预测价值
   临床队列分析显示，阿托伐他汀治疗有效的IS患者粪便中Ruminococcus torques(R. torques)和L. NK4A136丰度更高，且与改良Rankin量表(mRS)评分和简易精神状态检查(MMSE)显著相关。ROC曲线分析显示这两种菌可预测治疗反应(AUC=0.71)。

5. MR分析揭示菌群抑制Akt/NF-κB/NLRP3通路
   孟德尔随机化分析证实，R. torques和L. NK4A136与炎症因子水平负相关，可抑制Akt/NF-κB/NLRP3通路和PLA2G7基因表达。qRT-PCR验证阿托伐他汀降低皮层组织PLA2G7和Akt2 mRNA表达。

这项研究首次系统阐明了阿托伐他汀通过肠道菌群-脑轴发挥神经保护作用的分子机制。研究发现特定肠道菌群R. torques和L. NK4A136可作为预测阿托伐他汀疗效的生物标志物，其通过抑制Akt/NF-κB/NLRP3通路减轻神经炎症的机制为IS的个体化治疗提供了新思路。研究创新性地整合动物实验、临床研究和孟德尔随机化分析，为理解肠道菌群与药物疗效的互作提供了重要证据，具有重要的临床转化价值。