银屑病患者生物制剂治疗后的原发性恶性肿瘤风险评估：一项10年随访的倾向评分匹配研究

本研究针对生物制剂（TNFi/IL-17i/IL-23i）长期肿瘤安全性争议，通过TriNetX数据库32,230例匹配队列分析发现：TNFi显著降低银屑病患者10年恶性肿瘤风险（HR 0.80）及非黑色素瘤皮肤癌风险（HR 0.82），IL-17/23抑制剂组虽未达统计学显著性但呈现风险降低趋势，为临床长期用药提供重要循证依据。

　　

银屑病作为一种慢性炎症性皮肤病，与恶性肿瘤风险增加存在复杂关联。既往研究显示，患者本身因慢性系统性炎症、免疫失调及吸烟等生活方式因素，恶性肿瘤发生率较普通人群升高。而生物制剂（Biologics）作为靶向免疫调节剂，虽显著改善银屑病症状，但其通过抑制TNF-α、IL-17或IL-23等关键细胞因子可能带来的长期肿瘤风险始终是临床关注的焦点。特别是新型IL-17抑制剂（IL-17i）和IL-23抑制剂（IL-23i）的肿瘤安全性数据仍较为有限，患者常因担忧潜在致癌风险而中断治疗。现有研究结果存在矛盾，部分显示TNF抑制剂（TNFi）可能增加非黑色素瘤皮肤癌（NMSC）风险，而针对IL通路抑制剂的研究随访期多不足5年，难以评估远期效应。

为解答这一关键临床问题，研究人员利用TriNetX全球医疗数据库开展了一项大规模回顾性队列研究。通过纳入2014-2024年间49,609例接受生物制剂治疗的银屑病患者和206,057例生物制剂初治对照，采用1:1倾向评分匹配控制32项混杂变量后，最终构建32,230例匹配队列（含TNFi 16,011例、IL-23i 5,604例、IL-12/23i 3,856例、IL-17i 5,467例），最长随访达10年。研究创新性地同步比较了四类生物制剂（TNFi/IL-17i/IL-12/23i/IL-23i）的肿瘤风险差异，并首次对IL-23i类药物的6.4年数据进行了延长观察。

研究主要采用三重技术方法：1）基于ICD-10-CM/CPT/HCPCS/RxNorm代码的电子病历数据挖掘；2）包含人口统计学、共病状态及合并用药的多维度倾向评分匹配（PSM）；3）Cox回归模型计算风险比（HR）与Kaplan-Meier生存分析。关键创新点在于采用联邦数据库实现跨机构数据整合，并通过严格排除标准确保治疗组生物制剂暴露的单一性。

研究结果显示三大重要发现：首先，TNFi治疗组表现出明确的保护效应，任何恶性肿瘤发生率显著低于对照组（832 vs 1173例，HR 0.80，95%CI 0.73-0.87），尤其非黑色素瘤皮肤癌（NMSC）风险降低18%（HR 0.82），这一结果颠覆了既往关于TNFi可能增加皮肤癌风险的认知。其次，IL-23i组虽未达统计学显著性，但显示出恶性肿瘤风险降低趋势（HR 0.83，95%CI 0.68-1.02），且随访期间未发现任何恶性肿瘤类型的风险升高。第三，IL-17i和IL-12/23i组同样呈现风险中性特征，其中IL-17i组的淋巴造血系统肿瘤风险比虽达1.56但置信区间较宽（95%CI 0.95-2.58），可能反映随机变异而非真实风险。

值得注意的是，不同生物制剂组的暴露时间存在差异：TNFi中位治疗时间2.95年（最长9.96年），IL-23i仅1.39年（最长6.4年），这种差异可能影响风险估计的精确度。但亚组分析显示，即使在治疗时间较长的TNFi组，也未观察到随治疗时间延长的风险累积现象。

在讨论环节，研究者指出该结果对临床实践具有双重意义：一方面，TNFi的潜在抗癌作用可能与调控慢性炎症微环境有关，这为理解免疫调节与肿瘤免疫监视的复杂交互提供了新视角；另一方面，IL-17/23通路抑制剂的中性风险特征，支持其在长期治疗中的安全性优势。研究同时承认存在局限性，包括电子病历数据的潜在遗漏、不同生物制剂上市时间差异导致的随访不平衡等，但通过严格的PSM设计和敏感性分析增强了结论可靠性。

这项发表在《JID Innovations》的研究为银屑病生物制剂治疗的长期决策提供了最高等级的真实世界证据。其核心价值在于：首次证实TNFi可能通过免疫调节降低银屑病相关恶性肿瘤风险，而IL-17i/IL-23i在延长随访中维持安全性优势。这些发现将显著减轻医患对生物制剂致癌性的顾虑，推动临床更积极地使用靶向免疫治疗改善患者长期预后。未来研究需进一步阐明生物制剂抗癌效应的分子机制，并持续监测新型生物制剂的超远期安全性。