替诺福韦对比恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎的长期疗效评估：基于全国队列的多状态模型研究

推荐：针对慢性乙型肝炎(CHB)患者使用替诺福韦(TDF/TAF)与恩替卡韦(ETV)治疗对肝细胞癌(HCC)风险争议，研究人员通过台湾全民健康保险数据库，对55,885例初治患者进行13年随访，采用多状态模型分析疾病进展轨迹。结果显示，替诺福韦组HCC风险降低24%（aHR 0.76）、肝失代偿风险降低16%（aHR 0.84），且5年严重肝脏事件复合终点风险降低20%（aHR 0.80），为临床用药选择提供高级别证据。

　　

慢性乙型肝炎(CHB)是全球肝硬化和肝细胞癌(HCC)的主要病因，尽管核苷(酸)类似物(NUCs)如替诺福韦(TDF/TAF)和恩替卡韦(ETV)已被推荐为一线治疗，但两者对HCC预防效果的优劣长期存在争议。亚洲多项研究提示替诺福韦更具优势，而欧洲队列却显示无显著差异，这种矛盾可能源于研究设计、随访时间或人群特征的异质性。更关键的是，既往研究多聚焦单一终点HCC，却忽略了CHB作为动态进展疾病，肝失代偿等中间事件会显著改变HCC发生风险这一复杂病理过程。

为系统解答这一临床难题，国立台湾大学的研究团队利用覆盖台湾99%人口的全民健康保险研究数据库(NHIRD)，开展了一项跨越13年(2009-2022)的全国性队列研究。他们创新性地采用多状态模型(multi-state modeling)，将55,885例初治CHB患者(替诺福韦17,137例，恩替卡韦38,748例)的疾病轨迹分解为"CHB→肝失代偿→HCC→死亡"的连续状态，同时考虑治疗转换和死亡的竞争风险，最终在《JHEP Reports》发表的研究证实：替诺福韦相比恩替卡韦可显著降低24%的HCC风险、16%的肝失代偿风险，且对肝硬化患者和已发生失代偿者同样有效。

研究关键技术包括：1) 基于台湾NHIRD构建全国队列，通过诊断代码和用药记录筛选患者；2) 采用多状态模型分析九种疾病状态转换路径；3) 通过倾向评分匹配(PSM)和逆概率处理加权(IPTW)控制混杂因素；4) 对肝硬化、肝失代偿等关键节点进行亚组和敏感性分析。

主要结果呈现三个层次：

1. 临床特征：替诺福韦组基线肝硬化比例较低(21.7% vs 24.1%)，但经PSM平衡后，两组基线特征差异消失(所有ASD<0.1)。中位随访6.3年，替诺福韦组HCC(4.0% vs 7.5%)和肝失代偿(2.0% vs 3.0%)发生率显著更低。

2. 绝对风险差异：多状态模型显示，替诺福韦组5年HCC累积风险为3.5%(95%CI 3.2-3.8)显著低于恩替卡韦组的5.1%(4.8-5.3)，基线肝硬化患者中该优势更明显(10.3% vs 13.8%)。肝失代偿和肝脏相关死亡复合终点的5年风险也降低2个百分点(5.5% vs 7.5%)。

3. 机制探索：亚组分析揭示替诺福韦的获益普遍存在于各人群，尤其对>50岁、男性、肝硬化患者更显著(p交互<0.05)。值得注意的是，替诺卡韦使失代偿后HCC风险进一步降低35%(aHR 0.65)，且能特异性降低食管静脉曲张(HR 0.71)和自发性腹膜炎(HR 0.68)等失代偿事件风险。

这项研究通过创新的多状态模型，首次系统评估了抗病毒药物对CHB自然史全程的影响。其核心价值在于：1) 证实替诺福韦在真实世界中具有全面肝脏保护作用，不仅降低HCC风险，还能延缓肝失代偿进展；2) 为肝硬化等高危患者的药物选择提供循证依据；3) 建立的疾病进展预测模型可指导个体化监测。尽管缺乏病毒学数据，但基于国家医保数据的严格入排标准和长期随访，使结论具有高度外部真实性。这些发现将直接影响亚太地区CHB治疗指南的更新，并为探索替诺福韦潜在免疫调节机制指明方向。