综述：癌症免疫检查点的翻译后修饰：机制与治疗策略

本综述系统解析糖基化、磷酸化等PTMs如何调控PD-1/PD-L1等免疫检查点的稳定性与功能（如PD-1 N58糖基化），揭示这些修饰通过影响免疫检查点抑制剂（ICIs）疗效导致肿瘤免疫逃逸的机制，并创新性提出靶向UFMylation、乳酸化等新兴PTMs的治疗策略，为克服免疫治疗耐药提供新视角。

　　

免疫检查点与肿瘤免疫治疗

免疫检查点抑制剂（ICIs）如抗CTLA-4和抗PD-1/PD-L1抗体已变革癌症治疗，但低应答率和耐药性仍是挑战。蛋白翻译后修饰（PTMs）通过调控免疫检查点的表达、定位和功能，显著影响免疫治疗效果。本文综述了PTMs对免疫检查点的调控机制及靶向策略。

免疫检查点的功能与分类

负向免疫调节分子

• CTLA-4：在淋巴结中抑制T细胞初始活化，与CD80/CD86结合亲和力高于CD28。Ipilimumab（抗CTLA-4单抗）是首个获批的ICI，但易引发自身免疫副作用。
• PD-1/PD-L1：PD-1表达于T细胞、NK细胞等，与肿瘤细胞上的PD-L1/PD-L2结合抑制T细胞活性。抗PD-1（如Nivolumab）和抗PD-L1（如Atezolizumab）成为肿瘤免疫治疗基石。
• 新兴靶点：
  • LAG-3：与MHC-II结合抑制CD8⁺T细胞功能，Relatlimab（抗LAG-3）联合Nivolumab获批治疗黑色素瘤。
  • TIM-3：诱导T细胞耗竭，抗TIM-3抗体联合PD-1阻断剂处于临床试验阶段。
  • CD47/SIRPα：传递"别吃我"信号，Magrolimab（抗CD47）联合阿扎胞苷治疗AML显示潜力。

正向免疫调节分子

• 共刺激受体：如GITR、OX40、4-1BB、ICOS，可增强T细胞活性。例如ICOS激动剂联合PD-1抑制剂在临床试验中评估。

PTMs调控免疫检查点的机制

经典PTMs

1. 糖基化（Glycosylation）

   • PD-L1：N192/200/219位糖基化稳定其结构并促进与PD-1结合。糖基转移酶（如STT3、B3GNT3）和调控蛋白（如AMPK、IL-6-JAK1）驱动该过程。
     
     
   • PD-1：N⁵⁸糖基化维持膜定位及与PD-L1互作。
   • B7-H4/B7-H6：糖基化抑制泛素化降解，维持蛋白稳定性。

2. 磷酸化（Phosphorylation）

   • PD-L1：GSK3β介导T¹⁸⁰/S¹⁸⁴磷酸化引发泛素化降解；CK2抑制则稳定PD-L1。
     
     
   • TIM-3：Y²⁶⁵磷酸化增强其免疫抑制功能。

3. 泛素化（Ubiquitination）

   • 降解调控：E3泛素连接酶（如β-TrCP、SPOP）促进PD-L1降解；去泛素化酶（如USP7、OTUB1）则稳定PD-L1。
     
     

新兴PTMs

1. 酰化修饰

   • 乙酰化：CBP/p300乙酰化PD-L1促进其核转位；HDAC2去乙酰化则抑制该过程。
     
     
   • 琥珀酰化：CPT1A介导PD-L1 K¹²⁹琥珀酰化，促进溶酶体降解。

2. 代谢相关修饰

   • O-GlcNAc化：抑制PD-L1溶酶体降解，促免疫逃逸。
   • 乳酸化（Lactylation）：肿瘤微环境中乳酸积累驱动组蛋白H3K18^la乳酸化，激活PD-L1转录。
     
     
     la）和棕榈酰化通过调控PD-L1表达促进免疫逃逸'>

3. 棕榈酰化（Palmitoylation）

   • PD-L1 C端棕榈酰化（由ZDHHC3介导）抑制泛素化降解；FASN抑制剂可阻断此过程。

4. 泛素样修饰

   • UFMylation：UFSP